Del laboratori al pacient: així es crea una vacuna

Fabricar el preparat que ens injecten al nostre centre de salut en tan sols uns segons i que ens protegirà de malalties greus, algunes de les quals mortals, és un viatge llarg i complex format per diverses etapes en les quals participen molts investigadors i amb un procés de producció que requereix uns equips i uns processos molt sofisticats que pot trigar anys. No n’hi ha per menys. La salut pública està en joc.

Què és una vacuna?

És un producte format per un microorganisme (atenuat o mort) o bé fragments d’aquest, capaç de generar immunitat contra una malaltia, estimulant la producció d’anticossos. És a dir, que la vacuna actua com un “entrenament previ” del sistema immunitari enfront d’aquest patogen; de manera que quan més endavant aquest agent aparegui, el nostre sistema immunitari serà capaç de reconèixer-lo com una amenaça i podrà muntar una resposta amb la rapidesa suficient per a evitar la infecció o si més no controlar-la.

Quant es triga a fabricar-la

Dependrà de la urgència que tingui el desenvolupament la vacuna i del que ja s’hagi avançat en recerca. Per exemple, hi ha vacunes, com la de la malària, que fa 30 anys que estan en desenvolupament. Algunes, com la que es produeix cada any contra la grip, poden trigar sis mesos. D’altres de més complexes, fins a 36. Per tot això, els científics parlen d’una mitjana de 18 mesos. Aquest és precisament el temps que han estimat per a obtenir la de la COVID-19, en la qual es parteix de zero, ja que a penes es va fer una mica de recerca després de la SARS, però que es va paralitzar fa gairebé 15 anys.

Primera etapa: descobriment, recerca i assajos clínics.

Engloba el període de recerca, una llarga etapa prèvia a l’aprovació de la vacuna per part de les autoritats i que comprèn l’anàlisi del microorganisme que causa la malaltia, l’avaluació del seu impacte en la societat, la preparació del principi actiu (antigen) i els assajos clínics.

Pas 1. Quin impacte té en la societat i quina és la seva gravetat

És el primer plantejament entre els experts: està justificada la inversió? “La cerca d’una vacuna no és una qüestió senzilla ni fàcil de fer, entre altres qüestions es deu al fet que les vacunes s’utilitzaran en una població sana i, per tant, la seguretat és fonamental. Si fos fàcil disposaríem de moltes més vacunes al mercat i, en canvi, en tenim menys de les que ens agradaria”, ens explica Àngel Gil, catedràtic de Medicina Preventiva i Salut Pública de la Universitat Rey Juan Carlos de Madrid.

Per això, aquest llarg i costós camí de fabricació de la vacuna ha d’estar ben justificat, no només respecte del nombre de persones que es poden veure afectades per la malaltia, sinó també per com la gravetat que comporta, encara que no infecti la gran majoria. “Per exemple, tenim vacunes contra les meningitis bacterianes que, encara que no són malalties molt freqüents, la seva gravetat i letalitat (amb una taxa del 15-20%) justifiquen la cerca de vacunes contra elles. Ara ens trobem amb el cas del coronavirus, l’alta contagiositat i patogenicitat del qual [capacitat per a produir una malaltia infecciosa], a més d’una taxa de letalitat important en els més vulnerables, han fet que plantejar-se una vacuna sigui un objectiu important”, detalla l’expert Ángel Gil.

Pas 2. Conèixer el microorganisme, crear l’antigen i triar el tipus de vacuna. Una cop està clara la justificació i es té identificat l’agent que ens causa la malaltia, cal crear l’antigen, que és el principi actiu de la vacuna i, per tant, el responsable principal d’estimular la resposta immunitària protectora contra la malaltia que volem prevenir. Carolina Hurtado Marcos, responsable de la Unitat Docent d’Immunologia de la Universitat CEU San Pablo, explica que les vacunes es poden fabricar contra un virus, un bacteri o un paràsit, però resulta més difícil crear-la contra aquests últims, perquè són molt complexos. “L’exemple el tenim en la gran quantitat de vacunes que hi ha per a virus i bacteris i les poques que hi ha contra els paràsits. Tanmateix, el procés de desenvolupar una vacuna contra un virus o un bacteri és molt semblant: les dues es fabriquen a partir dels mateixos agents infecciosos que provoquen la malaltia; és a dir, a partir dels mateixos agents contra els quals es vacunen”, explica Hurtado.

En la fabricació d’una vacuna es poden fer servir diversos tipus d’antígens, fet que determinarà el tipus de producte final:

Vacunes vives atenuades. Desenvolupades amb el microorganisme sencer afeblit.
Vacunes inactivades. Desenvolupades amb el microorganisme sencer destruït.
Vacunes de subunitats. Desenvolupades només amb una part del microorganisme.

A l’hora d’optar per l’una o per l’altra, els investigadors tenen en compte a qui va dirigida la vacuna, de quina manera el sistema immunitari respon al germen o quin serà el millor enfocament o tecnologia per a crear-la. “Les que es desenvolupen amb el microorganisme viu atenuat resulten molt eficaces (ja que són molt semblants a la infecció natural a combatre), però es corre un cert risc amb la seguretat”, explica Ángel Gil. Un exemple el constitueix la vacuna triple vírica, en la qual els tres antígens que la componen són els virus vius atenuats, que protegeixen molt bé i donen una resposta immunitària molt duradora, però no es pot aplicar en persones immunocompromeses perquè podrien induir l’aparició de la malaltia. “Per això, la tendència dels investigadors és crear vacunes inactivades, en les quals el que es fan servir són proteïnes o altres parts del microorganisme que són capaces de produir immunitat, però no la malaltia”, comenta Ángel Gil, que insisteix que els investigadors busquen seguretat per sobre de tot; és a dir, induir la producció d’anticossos, però mai la malaltia.

Pas 3. Proves en animals.

Una cop que l’antigen està llest, es prova en animals i s’observa si de debò dona una resposta immunitària adequada. “Ara és el moment de determinar les possibles dosis que serien necessàries per a mantenir una bona immunitat, encara que després en els assajos amb humans es determinarà amb més precisió. L’ideal és que amb una sola dosi s’obtingui la protecció desitjada, però molt sovint cal administrar dosis de record”, explica la doctora Carolina Hurtado.

Pas 4. Assajos en humans. Som a l’etapa prèvia a la comercialització, una fase molt laboriosa. La vacuna s’ha d’assajar en milers de persones, per buscar reaccions adverses i així garantir que no té efectes secundaris i que tota la població quedarà protegida. La durada de cada fase és aproximada, perquè dependrà del que se n’hagi investigat prèviament i de la urgència de la situació (com és el cas, per exemple, de la COVID-19), però es divideix en les fases següents.

Fase I. Dura aproximadament 1 any. La vacuna es prova amb entre 20-100 voluntaris i es determina la seguretat i l’adequació de les dosis.
Fase II. Dura d’1 a 2 anys i es prova entre 100-500 persones per comprovar-ne l’efectivitat i els efectes secundaris.
Fase III. Dura entre 2 i 3 anys. Semblant a la fase II, però amb una mostra més gran d’individus, entre 1.000-5.000 voluntaris. L’objectiu final és confirmar l’efectivitat de la vacuna amb l’ampliació de la mostra i continuar observant i quantificant possibles reaccions adverses a llarg termini.

Pas 5. Aprovació. Des del moment que l’agència reguladora revisa el projecte desenvolupat de la vacuna i li dona el vistiplau per a comercialitzar-la, poden passar de 6 a 12 mesos. Els organismes que atorguen la llicència són l’Agència Europea del Medicament (EMEA), que revisa totes les sol·licituds de llicència per als països de la UE, i l’Administració d’Aliments i Medicaments dels Estats Units (FDA).

“Aquestes dues agències són les que marquen les directrius a tot el món, ja que molts països esperen que l’FDA i l’EMEA hagin concedit una llicència a una vacuna abans de decidir si ells la concedeixen al seu país”, argumenta Carolina Hurtado. A Espanya, l’Agència Espanyola del Medicament analitza quines són les vacunes necessàries al país i estructura els calendaris i els programes de vacunació.

Segona etapa: subministrament, fabricació i enviament

Pas 1. Recepció de la matèria primera. Als magatzems dels diferents centres de producció es lliuren diverses matèries primeres que, segons l’antigen que es vulgui produir, poden ser des de mitjans de cultiu per als bacteris i els virus fins a nutrients que garanteixin que l’antigen es produeix en les condicions òptimes. Les matèries primeres arriben de diferents llocs del món i se sotmeten a uns controls de qualitat (per a garantir-ne la puresa i l’esterilitat) previs al seu ús en la producció de l’antigen a granel.

Pas 2. Producció de l’antigen a granel. En aquesta etapa, els virus o bacteris es conreen en vials (petits flascons de vidre o de plàstic en els quals s’emmagatzemen els medicaments), es prenen mostres de tots els lots i se sotmeten a rigoroses anàlisis que garanteixen que el component actiu de la futura vacuna compleix els estrictes estàndards de puresa, concentració i esterilitat.

Un cop es comprova que la producció a petita escala compleix els requisits, es passa al desenvolupament a gran escala en bioreactors, uns dispositius en els quals es donen les condicions perquè ocorrin les reaccions químiques que donen com a resultat vacunes. Al final d’aquesta fase, el lot que va començar a produir-se tres setmanes enrere en un vial d’uns 2 mil·lilitres omplirà del tot un bioreactor d’uns 600 litres.

El processament final del producte comprèn tècniques que aïllen l’antigen d’altres components utilitzats durant el cultiu. Al final d’aquest procés, s’obté una solució estèril que conté l’antigen a granel amb una puresa pròxima al 100%. Tots els lots han d’aconseguir un certificat de qualitat que n’autoritza l’alliberament per poder continuar amb la fase següent: la de formulació. Depenent de la complexitat de l’antigen, pot ser necessari un procés de maduració i el manteniment de la cadena de fred, però la durada d’aquesta fase és específica de cada vacuna. De forma general supera els 100 dies, dels quals aproximadament el 70% del temps es dedica als controls de qualitat.

Pas 3. Formulació. En aquesta fase, el principi actiu desenvolupat durant la fase de producció es barreja amb altres components per millorar la resposta immunitària i assegurar l’estabilitat del producte. Les vacunes, a més de l’antigen, poden contenir diferents components:

Líquid de suspensió. Pot ser una solució salina o aigua destil·lada. Facilita l’administració de la vacuna.
Adjuvants. Potencien, prolonguen i amplien la resposta immunitària. Fan possible la disminució de la quantitat d’antigen utilitzat o el nombre d’injeccions necessàries.
Excipients. Mantenen l’estabilitat física, química i biològica. Es fan servir per a allargar la caducitat de la vacuna, per a estabilitzar-ne els components i per a impedir-ne la degradació. La llista d’excipients de cada vacuna es troba en la seva fitxa tècnica o prospecte.

Pas 4. Ompliment

Una vegada que s’han barrejat els components de la vacuna, aquesta s’introdueix en el recipient final, com és un vial o una xeringa. Durant l’ompliment es prenen mostres de cada lot, que s’envien al laboratori de control de qualitat per a analitzar-les. A més, es fa un control de l’esterilitat i la qualitat de l’ompliment i l’etiquetatge dels envasos mitjançant inspeccions mecàniques amb càmeres d’alt rendiment i mètodes manuals.

Pas 5. Envasament. Quan les vacunes estan envasades es transporten al magatzem per a la fase de condicionament, etiquetatge i embalatge. Aquest procés està sotmès a una supervisió contínua per a comprovar que les vacunes s’insereixen en les caixes correctes i que, per exemple, contenen el prospecte. Les caixes segellades se sotmeten a una inspecció final.

Abans d’enviar un lot nou, sempre es fa una inspecció per a garantir que s’han retirat tots els components d’empaquetat del lot anterior.

Pas 6. Alliberament del lot i distribució. “Hem de tenir en compte que les vacunes són productes biològics que necessiten una estabilitat, per la qual cosa la seva producció no resulta tan senzilla com la del comprimit d’un analgèsic, per exemple, en el qual l’estructura química està tancada. En un producte biològic cada lot és diferent i hem de garantir que hi ha consistència en tots ells. Encara que no siguin estrictament iguals, hem d’assegurar-nos que es comportaran de la mateixa manera; sobretot, en seguretat, eficàcia i immunogenicitat”, detalla el catedràtic Ángel Gil. Si es confirma tot això, l’autoritat procedeix a autoritzar-ne l’alliberament i la distribució. La vacuna ja està llesta.

Tercera etapa: Avaluació i control després del llançament

En aquesta fase entrarien els assajos opcionals que pot fer el fabricant després de llançar la vacuna al mercat. Encara que la seguretat d’una vacuna està garantida, una vegada al carrer, alguns laboratoris ho solen fer per a detectar possibles noves i inusuals reaccions adverses del producte i, sobretot, per a vigilar si això va en augment.