Vacunes ARNm. Un manual d’instruccions per a combatre malalties
El 2 d’octubre passat, l’Institut Karolinska d’Estocolm concedia el premi Nobel de Medicina a l’hongaresa Katalin Karikó i a l’estatunidenc Drew Weissman per les seves investigacions “per a desenvolupar vacunes d’ARNm [missatger] eficaces contra la covid-19”. El guardó esdevenia així un suport per a aquests dos científics, que durant vint anys van treballar a l’ombra, mà a mà, discutint com l’ARNm podia generar una resposta immunitària davant d’una infecció o, fins i tot, de malalties com el càncer.
“Amb els seus descobriments innovadors, els guardonats van contribuir a la taxa sense precedents de desenvolupament de vacunes durant una de les amenaces més grans a la salut humana en els temps moderns”, va reconèixer el jurat de l’Acadèmia sueca. Jaime Pérez, president de l’Associació Espanyola de Vacunologia, se suma a aquest reconeixement. “Si va ser possible aconseguir en temps rècord una vacuna per a la covid-19, va ser perquè durant anys s’havia estat investigant sobre tractaments i vacunes tenint com a fonament l’ARNm”, assegura.
Fa només unes setmanes, el Ministeri de Sanitat va anunciar que finançarà un fàrmac innovador contra el colesterol basat en la tecnologia de l’ARNm. De manera simplificada, el seu principi actiu interfereix amb l’ARN per a limitar la producció d’una proteïna que augmenta els nivells de colesterol LDL, és a dir, el colesterol dolent. Encara que popularment es parla d’aquest medicament com si es tractés d’una vacuna, en realitat no ho és, però sí que permet, amb dues dosis a l’any, reduir de manera significativa els nivells de colesterol. Això sí, és important assenyalar que només està indicat per a pacients amb un risc cardiovascular elevat; de fet, l’Agència Europea del Medicament especifica que és per als qui tenen “hipercolesterolèmia primària o dislipèmia mixta, malalties que provoquen nivells de lípids alts en la sang”.
En què consisteix aquesta tecnologia
Efectivament, avui no queda cap dubte sobre el potencial de la tecnologia ARNm en la prevenció de malalties com la grip o el VIH, en l’abordatge de patologies com el càncer o la hipercolesterolèmia. Però, en què consisteix i de quina manera complementa les vacunes convencionals?
Per entendre-ho, hem de saber que l’ARN és una molècula que se sintetitza al nucli de les cèl·lules i que, després de llegir les instruccions genètiques escrites en l’ADN per a la creació de proteïnes, les porta –d’aquí el nom de missatger– al citoplasma (part de la cèl·lula que envolta el nucli), on s’elaborarà la proteïna necessària per a cada funció. “En el fons, i de manera molt simplificada, amb la plataforma d’ARNm es tracta de fer un manual d’instruccions perquè sigui la mateixa cèl·lula la que fabriqui una proteïna en concret”, assenyala Pedro Alsina, expert en vacunes i professor a la Universitat Complutense de Madrid.
La clau rau a identificar quina proteïna ha de crear la cèl·lula. En el cas de la covid-19, per exemple, l’objectiu era la proteïna S: la idea era dissenyar un ARN que, quan arribés a les cèl·lules, fes que aquestes comencessin a fabricar aquesta proteïna amb l’objectiu que, un cop creada, el sistema immunitari la localitzés i generés anticossos que la neutralitzessin.
Els avantatges…
La tecnologia ARNm suposa un canvi de rumb en l’estratègia tradicional. “La majoria de les vacunes que s’utilitzen, o bé inoculen un virus sencer atenuat, és a dir, del qual s’ha tret la capacitat de produir patologia, o bé una part d’un virus o un bacteri”, assenyala Jaime Pérez. “La novetat, ara, és que ja no s’inocula aquest virus o bacteri, sinó una cadena d’àcids nucleics –en aquest cas ARN– que, un cop a l’interior de les cèl·lules, produiran una proteïna, un antigen, que generarà la resposta del sistema immunitari”, afegeix.
El primer avantatge d’aquesta tecnologia és la versatilitat. “Una vegada saps quina proteïna és el teu objectiu, pots programar un ARNm i tenir-lo en 90 dies. Això sí, cal tenir en compte els temps necessaris per als assajos clínics, que sempre s’han de fer per raons de seguretat”, matisa Pedro Alsina.
Infografia: Jose Antonio Peñas / Servei d’Informació i Notícies Científiques (SINC).
…I les limitacions
L’èxit en el desenvolupament de les vacunes per a la covid-19 ha propiciat que s’accelerin les investigacions que ja es feien amb aquesta tecnologia com a fonament, o que s’explorin nous camins per a altres patologies. Ara bé, cal tocar de peus a terra: “És un avanç brutal i disruptiu, però no és la panacea”, recorda Pedro Alsina. Perquè la tecnologia ARNm no val per a tot. En principi, hem de recordar que només serveix quan tens com a objectiu una proteïna; si es tracta d’una altra molècula, no és eficaç. Però també s’ha discutit molt sobre l’estabilitat i la dificultat que té per a introduir-les en les cèl·lules i que expressin l’antigen.
“Són problemes que s’han anat resolent”, aclareix Jaime Pérez, que recorda que, en un primer moment, les vacunes havien d’estar congelades a una temperatura molt baixa i s’havien d’utilitzar en quatre o cinc dies. “Ara mateix es mantenen estables per refrigeració normal durant 10 setmanes, i hi ha investigacions en camí perquè no necessitin conservació en fred o puguin estar permanentment a la nevera, i això en facilitarà la distribució”, assegura.
Més enllà de la temperatura, hi havia dues grans traves per a desenvolupa aquestes vacunes: la primera era que, quan t’inoculen un ARN estrany, el sistema immunitari no el reconeix com a propi, se’n defensa i produeix una resposta molt potent per impedir que es repliqui i pugui produir les proteïnes [similar al que es produeix en un cos quan es rebutja un òrgan trasplantat]. “Però els dos premis Nobel van fer un descobriment clau: es tractava de substituir una molècula de l’ARN per una altra, i amb això s’evitava aquesta resposta tan potent del sistema immunitari”, assenyala Jaime Pérez.
L’altra trava era que, per l’acció d’uns enzims que el destruïen, no era fàcil que l’ARN s’introduís en les cèl·lules. “S’havia d’aconseguir que pogués passar per sota del radar, i es va aconseguir envoltant l’ARN d’una partícula nanolipídica [com una capa de greix], de manera que pogués arribar bé al citoplasma”, explica Pedro Alsina. Aquests dos descobriments es van fer entre el 2018 i el 2019. “Si la pandèmia hagués estat tres anys abans, no hauríem pogut disposar de vacunes eficaces en tan poc de temps”, conclou l’expert.
Actualment s’està treballant per a aconseguir expandir el portafolis de vacunes d’ARN missatger a altres malalties infeccioses, i també oncològiques i patologies rares genètiques.
Càncer. Aquesta tecnologia fa anys que està en investigació i ha demostrat ser prometedora en el camp de la immunoteràpia del càncer. Bàsicament, se centra a estimular una resposta immunitària específica contra les cèl·lules canceroses. De moment, hi ha resultats favorables en assajos preliminars d’una teràpia amb ARNm contra el melanoma, i es pensa que podria estar disponible en menys d’una dècada. Així mateix, s’investiga una vacuna d’ARNm en combinació amb fàrmacs convencionals per a abordar el càncer de pàncrees i de fetge. Això sí, no hem de pensar que s’està fent una vacuna que ens protegirà de desenvolupar un càncer (vacuna preventiva), sinó per fer que el sistema immunitari reaccioni a cèl·lules tumorals (vacuna terapèutica). “La producció és complexa, ja que cal disposar d’una mostra de tumor i sang, seqüenciar aquestes mostres, comparar-les amb una anàlisi bioinformàtica i, finalment, seleccionar els antígens per a produir la vacuna”, informen des de l’Hospital Clínic de Barcelona.
Virus respiratori sincicial (VRS). Aquest virus afecta principalment el sistema respiratori, especialment en nadons, infants i adults grans. És la vacuna amb tecnologia ARNm que està més avançada. De fet, Moderna ja ha iniciat la presentació de sol·licituds d’autorització a les agències sanitàries després d’haver demostrat en fase 3 una eficàcia del 83,7% en adults grans.
Malària. Des de fa dècades, s’han fet molts intents per aconseguir una vacuna efectiva de llarga durada contra aquesta malaltia, que causa més de mig milió de morts cada any. Ara, a diferència de les vacunes tradicionals, que “només contenen petits fragments d’una proteïna de la malària, les vacunes d’ARNm codifiquen una proteïna de la malària completa; això pot generar una resposta immunitària més àmplia”, assenyala Lauren Holz, investigadora de la Universitat de Melbourne.
VIH. S’ha investigat durant anys en la consecució d’una vacuna contra el virus d’immunodeficiència humana (VIH), fins ara sense resultats positius. Un dels problemes per a una vacuna preventiva és que es tracta d’un virus que muta molt, per tant s’hauria d’estar canviant constantment. Pel que fa a una vacuna terapèutica, resulta complex, ja que el sistema immunitari de les persones amb VIH està molt compromès. En aquests moments hi ha assajos clínics amb les vacunes d’ARNm i es pensa que els pròxims anys hi haurà una vacuna efectiva.
Grip. “S’ha estat investigant durant dos anys sobre aquest tema i s’estan fent estudis en fase 3. No hi ha necessitat urgent, perquè no estem en una emergència com va passar en la pandèmia”, assenyala Jaime Pérez. Un grup de la Universitat de Pennsilvània està intentant aconseguir una vacuna universal contra tots els subtipus de la grip alhora i han obtingut resultats prometedors, però encara en ratolins.
Malalties minoritàries. Anèmia falciforme, borrèlia … Es pensa que en menys de 10 anys hi haurà teràpies basades en ARNm per a malalties minoritàries, i que es podrà identificar la causa genètica d’una malaltia, editar-la i reparar-la fent servir aquesta tecnologia.