Memoria inmune: en las entrañas de las vacunas
El sistema inmunitario es, sin duda, el más complejo del organismo. Parte de la premisa de que todas sus células, incluidos los microorganismos de las microbiotas que conviven con nosotros, participan en la respuesta de nuestras defensas. Eso provoca que esta respuesta sea muy variable de unas personas a otras en una determinada situación”. Con estas palabras, Marcos López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología y jefe del servicio de Inmunología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Cantabria), nos pone en alerta de lo complicado que resulta entender el funcionamiento de la memoria inmune y, aún mucho más, pretender ser taxativo a la hora de dar respuesta a las infinitas cuestiones que demanda la sociedad.
La experiencia vivida con la covid-19 nos ha dado algunas pistas para entender que en inmunología no todo es blanco y negro, sino que está lleno de grises: ¿por qué los niños no tienen apenas síntomas?, ¿por qué la gente mayor presenta una mayor gravedad?, ¿por qué también mueren jóvenes?, ¿estaré más protegido con la vacuna o pasando la covid?, ¿por qué una vacuna me ofrece un 95% de protección y otra un 66%? Los inmunólogos nos han ayudado a destripar los mecanismos que nos aportan la memoria inmunitaria, aquella que todos deseamos tener lo más despierta y alerta posible.
¿Qué inmuniza más?
La memoria inmunitaria podemos adquirirla pasando la infección de forma natural, es decir, sufriendo la enfermedad o al vacunarnos. Pero la principal diferencia no radica tanto en el tipo de memoria que se crea, sino en el grado de activación del sistema inmune para generar esa memoria, que en el caso de la vacuna es siempre mucho más previsible. Según explica Fernando Moraga-Llop, vicepresidente de la Asociación Española de Vacunología, “la inmunidad que produce el virus salvaje (el microorganismo completo que nos provoca la infección natural, el del sarampión, por ejemplo) puede aportar una inmunidad más potente que la que produce el virus del sarampión atenuado a través de la vacuna triple vírica, pero que quede muy claro: es más imprevisible”.
Nunca será mejor pasar la enfermedad que vacunarse, ya que sufrir una infección es asumir una serie de riesgos. El caso más claro y reciente de la imprevisibilidad que pueden traer las infecciones generadas por el patógeno salvaje lo tenemos con la covid-19. “Aproximadamente en el 1% de infectados por la covid, el sistema inmune responde de forma muy violenta, ocasionando manifestaciones severas, fundamentalmente en forma de neumonía bilateral o tromboembolismos, con un alto riesgo de provocar la muerte del paciente. Ahora bien, la incidencia de complicaciones graves, no necesariamente mortales, con la vacuna es muy inferior a uno de cada millón de individuos vacunados”, reporta Marcos López Hoyos.
¿Y qué dura más, la inmunidad que produce una infección natural o la de las vacunas? “En el caso de la covid, la infección provoca una defensa potente que, hasta la fecha, se ha demostrado que dura, al menos, ocho meses. Pero es muy probable que perdure hasta años. La vacunación todavía no ha demostrado tanta duración, en parte porque no ha pasado suficiente tiempo para valorarlo. Pero los datos de producción de anticuerpos y de células inmunitarias que combaten específicamente el SARS-CoV-2 indican que la respuesta inmunitaria con la vacuna es también potente y protectora”, analiza Jesús Merino Pérez, director del Departamento de Biología Molecular de la Universidad de Cantabria.
Factores que influyen
Sufrir muchos síntomas no siempre está relacionado con una mayor inmunidad, ya que en el proceso del desarrollo de la enfermedad intervienen varios factores, desde el estado de las defensas de la persona, hasta la vía de infección y la cantidad de virus que le ha infectado. “Una infección puede manifestar síntomas leves o incluso pasar desapercibida y dejar una respuesta inmune duradera y efectiva (a veces de por vida) y otras, que evolucionan como cuadros clínicos graves, dejan una respuesta inmune de solo meses o como mucho, años”, explica Sergiu Padure, profesor de Inmunología de la Universidad CEU San Pablo.
En ciertas infecciones puede incluso darse el caso de que, si el cuadro clínico es muy grave, la respuesta inmunitaria puede llegar a debilitarse, produciendo pocos anticuerpos. No obstante, en el caso de la covid-19, por norma general ocurre lo contrario, ya que se ha comprobado que los casos más graves se relacionan con una mayor producción de anticuerpos que perduran en el tiempo. “No hay que olvidar que hay una gran variabilidad de casos y también nos hemos encontrado con personas con un nivel alto de anticuerpos que tuvieron una infección asintomática, y al contrario”, manifiesta el experto.
Los niños y los anticuerpos
Existen diferencias entre la respuesta inmunitaria de niños y adultos, y esto es porque los pequeños están más expuestos a las primeras infecciones que sufre el organismo ante un determinado patógeno. Por ello, a la hora de generar la memoria de sus defensas prevalece su inmunidad innata, que es muy rápida e intensa a esa edad (ver gráfico superior). Los adultos, sin embargo, tienden a tener una respuesta basada en su inmunidad adaptativa, formada por los anticuerpos desarrollados gracias a las exposiciones previas a microorganismos que han tenido a lo largo de los años.
Un estudio realizado en la Universidad de Columbia (Nueva York) y publicado en 2020 en la revista Nature, mostraba que los pequeños que habían pasado la covid-19 generaban menos anticuerpos que los adultos. Según Sergiu Padure, la explicación se encuentra en esa buena respuesta innata en los niños, combinada con el trabajo de los linfocitos T, que a esas edades están casi intactos. “No se van a producir muchos anticuerpos, pero sí que permite una evolución de la infección más controlada desde su inicio, incluso sin llegar a provocar la enfermedad (dejándole al niño como portador) o solo con síntomas leves. Los adultos, al contrario, tienen menos linfocitos T, que son los que se enfrentan a patógenos a los que el organismo nunca se había enfrentado, por lo que para combatirla, producirían una cantidad más diversa de anticuerpos”, detalla el inmunólogo.
Para toda la vida
¿Por qué algunas enfermedades, como el sarampión, nos infectan una vez y ya nos otorgan inmunidad de por vida y otras, como la gripe, nos obligan a vacunarnos cada año? Tiene que ver con el tipo de microorganismo y la respuesta que induce, así como con las mutaciones. “El virus de la gripe muta cada campaña y los cambios son tan importantes que la respuesta inmunitaria generada no responde frente a la variante previa. Además, la respuesta con la vacuna no es tan potente y solo dura de cuatro a seis meses”, explica López Hoyos. El caso del sarampión y de otros virus que inducen inmunidad permanente, como el de la varicela, es diferente. Estos virus no mutan. El virus del sarampión, por ejemplo, una vez que lo hemos pasado se queda con nosotros de por vida. “La varicela también se padece una vez en la vida y el virus permanece acantonado en la persona, pero hay una diferencia: si hay una caída en las defensas el virus puede volver a dar manifestaciones, en forma de herpes zoster”, añade Jesús Merino.
Infección. Cuando un patógeno (un virus, una bacteria, un hongo) o toxina entra en nuestro organismo, el sistema inmune actúa a distintos niveles.
Respuesta innata. La fiebre aumenta la producción de interferones, un grupo de proteínas producidas por las células infectadas que avisan a las células vecinas para que paralicen la producción de virus. Además, en el sistema inmunitario innato existen un conjunto de células llamadas fagocitos que se encargan de devorar estas células infectadas, o las llamadas células Natural Killer NK, que como su nombre indica, son células que, sin aprendizaje previo, de manera innata identifican y matan a las células anormales, que provienen de un virus o un tumor. Y, a veces, con estas armas es suficiente para acabar con el patógeno.
Respuesta adaptativa. Cuando la inmunidad innata no puede parar la infección, entonces tiene que hacerlo la adquirida, una inmunidad que es más específica y que se ha construido a través de años de haber sufrido repetidas infecciones, por lo que tiene memoria de todas ellas. En ella participan los linfocitos T (o células T), que destruirán a las células infectadas de forma muy selectiva, y los linfocitos B (o células B), que producirán los anticuerpos. Estos anticuerpos, proteínas que ha creado el sistema inmune y que quedan en la sangre, serán capaz de reconocer a ese patógeno la próxima vez que entre en nuestro organismo, neutralizándolo y protegiéndolo.
Vacunarse cada año
Aún es pronto para confirmarlo, pero las evidencias apuntan a que la covid-19 se puede convertir en una enfermedad endémica, es decir, que se quede entre nosotros para siempre. Existen siete coronavirus que infectan a los humanos y cuatro de ellos, responsables junto a otros patógenos del resfriado común, son muy habituales y se estima que una gran parte de la población ya está inmunizada contra ellos. De los tres restantes, el SARS y el MERS también produjeron una pandemia y epidemia, respectivamente, pero las infecciones se llegaron a controlar hasta desaparecer.
Con el SARS-CoV-2, el causante de la covid, estamos en plena fase pandémica. “Aún no se puede confirmar, lo más probable es que se convierta en un virus endémico. Seguramente se produzcan brotes, que es lo que ocurre con los otros cuatro coronavirus endémicos, pero estarán controlados porque la mayoría de la población estará inmunizada”, indica el vicepresidente la Asociación Española de Vacunología, Jesús Merino. “Para saber si hay que repetir anualmente la vacunación habrá que observar cómo muta el virus y cuánto tiempo dura la memoria inmunitaria que generamos con la vacuna”, añade.
¿Un vacunado contagia?
Lo ideal es que una vacuna aporte una inmunidad esterilizante ante cualquier enfermedad, eso significa que el sistema inmune es capaz de repeler al virus antes de que tenga lugar la infección. Normalmente las infecciones que se pasan una vez en la vida inducen unas respuestas inmunes muy robustas y duraderas de manera que, una vez que hemos pasado la enfermedad, ya no nos podemos reinfectar. El sarampión o las paperas se puede incluir en este grupo de enfermedades.
Los virus que infectan a través de las membranas mucosas de la garganta y de la nariz, como el SARS-CoV-2, no inducen esa inmunidad esterilizante, sino lo que se conoce como una inmunidad funcional, en la que nuestras defensas son capaces de reconocer al “bicho” y luchar contra él para no desarrollar una sintomatología grave, pero no evita que volvamos a sufrir la infección. “Todas las vacunas que se están usando ahora mismo contra la covid (Moderna, Pfizer, AstraZeneca y Janssen) se administran mediante inyección subcutánea y generan una protección muy eficaz frente a la infección. Pero no evitan que, si una persona vuelve a infectarse puede ser contagiosa para los individuos de su entorno”, matiza López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología.
Las vacunas que se administran directamente en las superficies mucosas (mediante espray nasal o vía oral) sí que podrían ser capaces de neutralizar rápidamente al virus y limitar en gran medida la capacidad de contagio. Por la rapidez y la urgencia de la pandemia, las primeras vacunas que han llegado al mercado han sido las inyectables, pero existen varias vacunas orales y mediante espray que ya están en las últimas fases de ensayos clínicos y que podrían estar el año que viene en el mercado, entre ellas una española.
¿Hay que relajarse con una sola dosis?
En la gran mayoría de las vacunas se necesita siempre una dosis de refuerzo, pero esto es algo que se decide durante la fase de ensayos clínicos. Depende del antígeno. En el caso de la covid, la inoculación de una primera dosis de vacuna ya va a ser capaz de incrementar la defensa inmunitaria de la persona vacunada. “Y siempre será mejor tener una dosis administrada de la vacuna que no tener nada. Lo que esperamos conseguir con la segunda dosis es que la capacidad protectora de la vacuna sea mayor (cercana al 100%) y que la duración de la protección sea mucho más prolongada”, explica el profesor de la Universidad de Cantabria, Jesús Merino.
Aunque aún no hay resultados al respecto, se está considerando que aquellas personas que hayan pasado la infección de la covid (sintomática o asintomática) tienen suficiente con una sola dosis de la vacuna. “Se decida lo que se decida, en todo caso, la segunda dosis es importante para conseguir una memoria inmunitaria más efectiva y duradera”, asegura Merino.
¿Protegidos tras el primer pinchazo?
Cuando nunca hemos tenido contacto con un determinado patógeno, los niveles de linfocitos T y B (las células de la inmunidad adaptativa) específicos para ese patógeno son muy bajos. Pero cuando se padece la infección de forma natural por primera vez, o se administra la primera dosis de la vacuna correspondiente, estas células empiezan a activarse y a multiplicarse, desarrollando la memoria inmunitaria. “Pero el proceso es gradual y relativamente lento, llegando a durar más de una semana. Durante ese tiempo la respuesta inmunitaria sigue siendo muy baja, pero conforme pasa el tiempo y, sobre todo, si existe una segunda dosis, la protección va creciendo exponencialmente”, explica López Hoyos.
Cuestión de eficacia
Al leer las últimas cifras de eficacia de la vacuna rusa Sputnik-V en The Lancet, que alcanza el 92% o las más recientes anunciadas por Pfizer y Moderna, que superan el 90%, se hace inevitable pensar que todas las que estén por debajo de ese porcentaje no van a ser tan efectivas, pero no es cierto. Los porcentajes dependen del tipo de población que haya participado en el estudio y de la pauta que se haya seguido en el ensayo clínico. Aunque esa muestra sea muy numerosa, nunca se podrá comprobar con la de millones de personas, por lo que para obtener una información más precisa habrá que esperar a que se extienda la vacunación. Todas las vacunas que están en el mercado contra la covid presentan una efectividad muy alta.
Moderna
Tecnología. ARN Mensajero. Contiene una molécula denominada ARN mensajero (ARNm) que incorpora instrucciones de ADN para que las células del organismo puedan producir la proteína espicular (proteína Spike) que se halla sobre la superficie del virus SARS-CoV-2 y es la que usa el coronavirus para infectar las células humanas. Estas instrucciones van encapsuladas en una especie de nanoburbujas de grasa que son muy frágiles, por eso se necesita mantener estas vacunas a bajas temperaturas. Cuando se administra, algunas células leerán las instrucciones del ARN mensajero y producen temporalmente esa proteína. El sistema inmune reconoce esa proteína como extraña, por lo que produce anticuerpos y activará las células T para atacarla. Efectividad. Entre un 90% y un 95%, según los datos de la fase 3 de los ensayos con humanos. Dosis. Dos, a los 28 días.
Pfizer
Tecnología. ARN Mensajero. Efectividad. 95% Dosis. Dos, a los 21 días.
AstraZeneca
Tecnología. Vector viral o adenovirus. Emplean un tipo de virus (adenovirus), modificado genéticamente para que no se pueda replicar en el organismo humano y así no desarrollar enfermedades. En este caso, utilizan un virus de catarro de chimpancé que funciona como un portador del código genético de un antígeno presente en la covid-19 (la proteína Spike). Al introducirse en nuestro organismo, el cuerpo lo ve como una amenaza, lo considera una infección, y comienza a defenderse. Así se da inicio a la respuesta inmune. Efectividad. 70-90% (visto en última fase con humanos y validado por The Lancet). Dosis. Dos, entre 4 y 12 semanas.
Janssen
Tecnología. Vector viral o adenovirus. En este caso, utilizan una versión moderna del adenovirus que puede causar el resfriado común. Efectividad. 66% (85,6% contra los casos graves). Dosis. Una dosis.
La carrera de las vacunas españolas
“Cada una de las tres vacunas con las que trabaja el CSIC presenta ventajas importantes con respecto a las que ya se están comercializando”
Mercedes Jiménez Sarmiento, científica del CSIC. Investigadora del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas.
El esfuerzo de la comunidad científica española en la carrera global por la vacuna contra la covid-19 está teniendo resultados muy prometedores. En la actualidad, el CSIC trabaja con tres prototipos y, si todo sigue como está previsto, estarán en el mercado a finales de año. Mercedes Jiménez Sarmiento, Bioquímica de sistemas de la división bacteriana e investigadora del centro de investigaciones Biológicas Margarita Salas, explica los motivos por los que tenemos que estar muy esperanzados ante la llegada de estas vacunas. “Ofrecen más ventajas frente a las que actualmente se están utilizando: mayor protección y facilidad de administración”.
¿En qué fase se encuentran los tres prototipos de vacuna contra la covid-19 del CSIC? Actualmente las tres vacunas se encuentran en los ensayos clínicos con humanos en fase I/II. Han completado con éxito los ensayos preclínicos, en los que han demostrado ser muy eficaces en modelos animales.
¿Cuándo estarán disponibles? Antes de llegar al mercado deben completar con éxito la fase III, que implica demostrar eficacia y seguridad en un número elevado de voluntarios. Se espera llegar a esta fase y comenzar la producción a gran escala a finales de este año, por lo que en 2022 esperamos contar en el mercado con una o varias vacunas españolas.
¿En qué se diferencian estas vacunas de las que ya están utilizando en Europa? Son diferentes y su desarrollo también ha sido más lento por ese motivo. Además, cada una ofrece ventajas sobre las que actualmente se están administrando. La vacuna desarrollada por el equipo de Luis Enjuanes e Isabel Sola se basa en un virus sintético muy parecido al de la covid-19, pero en el que se han eliminado los genes de virulencia. Se administraría de forma nasal, por lo que se desarrolla una respuesta inmune muy localizada. La vacuna desarrollada por el equipo de Mariano Esteban está basada en el virus Vaccinia (el que se usó para erradicar la viruela) muy atenuado, que lleva incorporado ADN de la proteína S del coronavirus. La ventaja que tiene es que a esta vacuna le será más fácil acceder a las células que a las vacunas de ARN (Moderna, Pfizer), y es muy estable. Además, ha demostrado ser 100% efectiva en ratones. El parasitólogo Vicente Larraga está desarrollando una basada en ADN recombinante. Esta vacuna es tan estable que se puede mantener a temperatura ambiente y es una gran ventaja a la hora de administrarse en lugares donde no hay posibilidades de refrigeración o ultracongelación; pero también, al ser una vacuna de ADN sintética, puede rehacerse rápidamente en caso de tener que ser adaptada a variantes (cepas) del virus que sean más resistentes.
¿En qué posición a nivel de investigación se encuentra nuestro país? En comparación con el resto de las naciones europeas, hay que valorarla según la financiación e inversión pública y privada que, sabemos, es escasa y debería aumentarse. Según los recursos y la financiación con la que contamos ahora mismo y con los recortes que hemos sufrido, nuestra posición es buena, pero todos sabemos que podría ser superior.
¿Cuál es el objetivo de estas tres vacunas españolas? Estamos convencidos de que podemos competir internacionalmente, ya que nuestras vacunas, como he dicho, en ciertos aspectos son más ventajosas que las que ya se están comercializando. Por supuesto, cubrir la vacunación nacional sería prioritario. Son vacunas obtenidas a partir de financiación pública, pero la colaboración con empresas productoras privadas es esencial para abordar el diseño y producción de vacunas y así no depender de multinacionales extranjeras.
¿Inversión en investigación tiene que ir acompañada de más inversión empresarial? Así es, los ensayos clínicos requieren una inversión muy elevada, son costosos y son un requisito obligatorio para la aprobación definitiva de una vacuna. La producción masiva también lo es, por lo que se hace necesaria una gran inversión económica, ya sea colaborativa o con diferentes grados de participación. Actualmente las tres vacunas del CSIC ya están patentadas y dos de ellas licenciadas (será Biofabri la empresa que las fabrique).
¿Por qué en España la financiación privada de la ciencia no está tan instaurada como en otros países? La inversión en ciencia no es inmediata. El beneficio es muy elevado, pero no rápido. Se necesita tiempo y, aunque es rentable y la inversión realizada se devuelve con creces, la financiación privada en España no lo considera así, aunque también es justo decir que hay excepciones. En el CSIC están trabajando con estos tres prototipos, pero ¿existen otras investigaciones? Sí, se están desarrollando más vacunas en España. En el Hospital Clínic de Barcelona, en la Fundación Miguel Servet-Navarra Biomed; en varias universidades como la Ramón Llull y la Universidad de Santiago de Compostela, y también en el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria (INIA).