Memoria inmune: no interior das vacinas

Memoria inmune: no interior das vacinas

O sistema inmunitario é, sen dúbida, o máis complexo do organismo. Parte da premisa de que todas as súas células, incluídos os microorganismos das microbiotas que conviven connosco, participan na resposta das nosas defensas. Iso provoca que esta contestación sexa moi variable dunhas persoas a outras nunha determinada situación”. Con estas palabras, Marcos López Hoyos, presidente da Sociedade Española de Inmunoloxía e xefe do servizo de Inmunoloxía do Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Cantabria), ponnos en alerta do complicado que resulta entender o funcionamento da memoria inmune e, aínda moito máis, pretender ser taxativo á hora de dar resposta ás infinitas cuestións que demanda a sociedade.

A experiencia vivida coa covid-19 deunos algunhas pistas para entender que en inmunoloxía non todo é branco e negro, senón que está cheo de grises: por que os nenos non teñen apenas síntomas?, por que a xente maior presenta unha maior gravidade?, por que tamén morren novos?, estarei máis protexido coa vacina ou pasando a covid?, por que unha vacina me ofrece un 95 % de protección e outra un 66 %? Os inmunólogos axudáronnos a destripar os mecanismos que nos proporcionan a memoria inmunitaria, aquela que todos desexamos ter o máis esperta e alerta posible.

Que inmuniza máis? 

A memoria inmunitaria podemos adquirila pasando a infección de forma natural, é dicir, sufrindo a enfermidade ou ao vacinarnos. Pero a principal diferenza non radica tanto no tipo de memoria que se crea, senón no grao de activación do sistema inmune para xerar esa memoria, que no caso da vacina é sempre moito máis previsible. Segundo explica Fernando Moraga-Llop, vicepresidente da Asociación Española de Vacunología, “a inmunidade que produce o virus salvaxe (o microorganismo completo que nos provoca a infección natural, o do sarampelo, por exemplo) pode proporcionar unha inmunidade máis potente que a que produce o virus do sarampelo atenuado a través da vacina tripla vírica, pero que quede moi claro: é máis imprevisible”.

Nunca será mellor pasar a enfermidade ca vacinarse, xa que sufrir unha infección é asumir unha serie de riscos. O caso máis claro e recente da imprevisibilidade que poden traer as infeccións xeradas polo patóxeno salvaxe témolo coa covid-19. “Aproximadamente no 1 % de infectados pola covid, o sistema inmune responde de forma moi violenta, ocasionando manifestacións severas, fundamentalmente en forma de pneumonía bilateral ou tromboembolias, cun alto risco de provocar a morte do paciente. Agora ben, a incidencia de complicacións graves, non necesariamente mortais, coa vacina é moi inferior a un de cada millón de individuos vacinados”, reporta Marcos López Hoyos.

E que dura máis, a inmunidade que produce unha infección natural ou a das vacinas? “No caso da covid, a infección provoca unha defensa potente que, ata a data, demostrouse que dura, polo menos, oito meses. Pero é moi probable que perdure ata anos. A vacinación aínda non demostrou tanta duración, en parte porque non pasou suficiente tempo para valoralo. Pero os datos de produción de anticorpos e de células inmunitarias que combaten especificamente o SARS-CoV-2 indican que a resposta inmunitaria coa vacina é tamén potente e protectora”, analiza Jesús Merino Pérez, director do Departamento de Bioloxía Molecular da Universidade de Cantabria.

Factores que inflúen

Sufrir moitos síntomas non sempre está relacionado cunha maior inmunidade, xa que no proceso do desenvolvemento da enfermidade interveñen varios factores, desde o estado das defensas da persoa, ata a vía de infección e a cantidade de virus que o infectou. “Unha infección pode manifestar síntomas leves ou ata pasar desapercibida e deixar unha resposta inmune duradeira e efectiva (ás veces para sempre) e outras, que evolucionan como cadros clínicos graves, deixan unha resposta inmune de só meses ou como moito, anos”, explica Sergiu Padure, profesor de Inmunoloxía da Universidade CEU San Pablo.

En certas infeccións pode ata darse o caso de que, se o cadro clínico é moi grave, a resposta inmunitaria pode chegar a debilitarse, producindo poucos anticorpos. No entanto, no caso da covid-19, por norma xeral ocorre o contrario, xa que se comprobou que os casos máis graves relaciónanse cunha maior produción de anticorpos que perduran no tempo. “Non hai que esquecer que hai unha gran variabilidade de casos e tamén nos atopamos con persoas cun nivel alto de anticorpos que tiveron unha infección asintomática, e ao contrario”, manifesta o experto.

Os nenos e os anticorpos

Existen diferenzas entre a resposta inmunitaria de nenos e adultos, e isto é porque os pequenos están máis expostos ás primeiras infeccións que sofre o organismo ante un determinado patóxeno. Por iso, á hora de xerar a memoria das súas defensas prevalece a súa inmunidade innata, que é moi rápida e intensa a esa idade (ver gráfico superior). As persoas adultas, con todo, tenden a ter unha resposta baseada na súa inmunidade adaptativa, formada polos anticorpos desenvolvidos grazas ás exposicións previas a microorganismos que tiveron ao longo dos anos.

Un estudo realizado na Universidade de Columbia (Nova York) e publicado en 2020 na revista Nature, mostraba que os pequenos que pasaran a covid-19 xeraban menos anticorpos que os adultos. Segundo Sergiu Padure, a explicación atópase nesa boa resposta innata nos nenos, combinada co traballo dos linfocitos T, que a esas idades están case intactos. “Non se van producir moitos anticorpos, pero si que permite unha evolución da infección máis controlada desde o seu inicio, ata sen chegar a provocar a enfermidade (deixando o neno como portador) ou só con síntomas leves. As persoas adultas, ao contrario, teñen menos linfocitos T, que son os que se enfrontan a patóxenos aos que o organismo nunca se enfrontou, polo que para combatela, producirían unha cantidade máis diversa de anticorpos ”, detalla o inmunólogo.

Para toda a vida

Por que algunhas enfermidades, como o sarampelo, nos infectan unha vez e xa nos outorgan inmunidade para sempre e outras, como a gripe, obrígannos a vacinarnos cada ano? Ten que ver co tipo de microorganismo e a resposta que induce, así como coas mutacións. “O virus da gripe muta cada campaña e os cambios son tan importantes que a resposta inmunitaria xerada non responde fronte á variante previa. Ademais, a resposta coa vacina non é tan potente e só dura de catro a seis meses”, explica López Hoyos. O caso do sarampelo e doutros virus que inducen inmunidade permanente, como o da varicela, é diferente. Estes virus non mutan. O virus do sarampelo, por exemplo, unha vez que o pasamos queda connosco para sempre. “A varicela tamén se padece unha vez na vida e o virus permanece acantonado na persoa, pero hai unha diferenza: se hai unha caída nas defensas, o virus pode volver dar manifestacións, en forma de herpes zóster”, engade Jesús Merino.

Vacinarse cada ano

Aínda é pronto para confirmalo, pero as evidencias apuntan a que a covid-19 pódese converter nunha enfermidade endémica, é dicir, que se quede entre nós para sempre. Existen sete coronavirus que infectan aos humanos e catro deles, responsables xunto con outros patóxenos do arrefriado común, son moi habituais e estímase que unha gran parte da poboación xa está inmunizada contra eles. Dos tres restantes, o SARS e o MERS tamén produciron unha pandemia e epidemia, respectivamente, pero as infeccións chegáronse a controlar ata desaparecer.

Co SARS-CoV-2, o causante da covid, estamos en plena fase pandémica. “Aínda non se pode confirmar, o máis probable é que se converta nun virus endémico. Seguramente se produzan gromos, que é o que ocorre cos outros catro coronavirus endémicos, pero estarán controlados porque a maioría da poboación estará inmunizada”, indica o vicepresidente a Asociación Española de Vacunología, Jesús Merino. “Para saber se hai que repetir anualmente a vacinación haberá que observar como muta o virus e canto tempo dura a memoria inmunitaria que xeramos coa vacina”, engade.

Un vacinado contaxia? 

O ideal é que unha vacina proporcione unha inmunidade esterilizante ante calquera enfermidade, iso significa que o sistema inmune é capaz de repeler o virus antes de que teña lugar a infección. Normalmente as infeccións que se pasan unha vez na vida inducen unhas respostas inmunes moi robustas e duradeiras de maneira que, unha vez que pasamos a enfermidade, xa non nos podemos reinfectar. O sarampelo ou as papeiras pódense incluír neste grupo de enfermidades.

Os virus que infectan a través das membranas mucosas da garganta e do nariz, como o SARSCoV-2, non inducen esa inmunidade esterilizante, senón o que se coñece como unha inmunidade funcional, na que as nosas defensas son capaces de recoñecer o “becho” e loitar contra el para non desenvolver unha sintomatoloxía grave, pero non evita que volvamos sufrir a infección. “Todas as vacinas que se están usando agora mesmo contra a covid (Moderna, Pfizer, AstraZeneca e Janssen) adminístranse mediante inxección subcutánea e xeran unha protección moi eficaz fronte á infección. Pero non evitan que, se unha persoa volve infectarse pode ser contaxiosa para os individuos da súa contorna”, matiza López Hoyos, presidente da Sociedade Española de Inmunoloxía.

As vacinas que se administran directamente nas superficies mucosas (mediante spray nasal ou vía oral) si que poderían ser capaces de neutralizar rapidamente ao virus e limitar en gran medida a capacidade de contaxio. Pola rapidez e a urxencia da pandemia, as primeiras vacinas que chegaron ao mercado foron as inxectable, pero existen varias vacinas orais e mediante spray que xa están nas últimas fases de ensaios clínicos e que poderían estar o ano que vén no mercado, entre elas unha española.

Hai que relaxarse cunha soa dose? 

Na gran maioría das vacinas necesítase sempre unha dose de reforzo, pero isto é algo que se decide durante a fase de ensaios clínicos. Depende do antíxeno. No caso da covid, a inoculación dunha primeira dose da vacina xa vai ser capaz de incrementar a defensa inmunitaria da persoa vacinada.

“E sempre será mellor ter unha dose administrada da vacina ca non ter nada. O que esperamos conseguir coa segunda dose é que a capacidade protectora da vacina sexa maior (próxima ao 100%) e que a duración da protección sexa moito mais prolongada”, explica o profesor da Universidade de Cantabria, Jesús Merino. Aínda que non hai resultados respecto diso, estase considerando que aquelas persoas que pasen a infección da covid (sintomática ou asintomática) teñen sufi- ciente cunha soa dose da vacina. “Decídase o que se decida, en todo caso, a segunda dose é importante para conseguir unha memoria inmunitaria máis efectiva e duradeira”, asegura Merino.

Protexidos tras a primeira picada? 

Cando nunca tivemos contacto cun determinado patóxeno, os niveis de linfocitos T e B (as células da inmunidade adaptativa) específicos para ese patóxeno son moi baixos. Pero cando se padece a infección de forma natural por primeira vez, ou se administra a primeira dose da vacina correspondente, estas células empezan a activarse e a multiplicarse, desenvolvendo a memoria inmunitaria. “Pero o proceso é gradual e relativamente lento, chegando a durar máis dunha semana. Durante ese tempo a resposta inmunitaria segue sendo moi baixa, pero conforme pasa o tempo e, sobre todo, se existe unha segunda dose, a protección vai crecendo exponencialmente”, explica López Hoyos.

Cuestión de eficacia

Ao ler as últimas cifras de eficacia da vacina rusa Sputnik-V en The Lancet, que alcanza o 92 % ou as máis recentes anunciadas por Pfizer e Moderna, que superan o 90 %, faise inevitable pensar que todas as que estean por baixo desa porcentaxe non van ser tan efectivas, pero non é certo. As porcentaxes dependen do tipo de poboación que participe no estudo e da pauta que se seguiu no ensaio clínico. Aínda que esa mostra sexa moi numerosa, nunca se poderá comprobar coa de millóns de persoas, polo que para obter unha información máis precisa haberá que esperar a que se estenda a vacinación. Todas as vacinas que están no mercado contra a covid presentan unha efectividade moi alta.

A carreira das vacinas españolas

“Cada unha das tres vacinas coas que traballa o CSIC presenta vantaxes importantes con respecto ás que xa se están comercializando”

Mercedes Jiménez Sarmiento, científica do CSIC. Investigadora do Centro de Investigacións Biolóxicas Margarita Salas. 

O esforzo da comunidade científica española na carreira global pola vacina contra a covid-19 está tendo resultados moi prometedores. Na actualidade, o CSIC traballa con tres prototipos e, se todo sigue como está previsto, estarán no mercado a finais de ano. Mercedes Jiménez Sarmiento, bioquímica de sistemas da división bacteriana e investigadora do Centro de Investigacións Biolóxicas Margarita Salas, explica os motivos polos que temos que estar moi esperanzados ante a chegada destas vacinas. “Ofrecen máis vantaxes fronte ás que actualmente se están utilizando: maior protección e facilidade de administración”.

En que fase se atopan os tres prototipos de vacina contra a covid-19 do CSIC? Actualmente as tres vacinas atópanse nos ensaios clínicos con humanos en fase I/II. Completaron con éxito os ensaios preclínicos, nos que demostraron ser moi eficaces en modelos animais.

Cando estarán dispoñibles? Antes de chegar ao mercado deben completar con éxito a fase III, que implica demostrar eficacia e seguridade nun número elevado de voluntarios. Espérase chegar a esta fase e comezar a produción a grande escala a finais deste ano, polo que en 2022 esperamos contar no mercado cunha ou varias vacinas españolas.

En que se diferencian estas vacinas das que xa están utilizando en Europa? Son diferentes e o seu desenvolvemento tamén foi máis lento por ese motivo. Ademais, cada unha ofrece vantaxes sobre as que actualmente se están administrando. A vacina desenvolvida polo equipo de Luis Enjuanes e Isabel Sola baséase nun virus sintético moi parecido ao da covid-19, pero no que se eliminaron os xenes de virulencia. Administraríase de forma nasal, polo que se desenvolve unha resposta inmune moi localizada. A vacina desenvolvida polo equipo de Mariano Esteban está baseada no virus Vaccinia (o que se usou para erradicar a varíola) moi atenuado, que leva incorporado ADN da proteína S do coronavirus. A vantaxe que ten é que a esta vacina seralle máis fácil acceder ás células que ás vacinas de ARN (Moderna, Pfizer), e é moi estable. Ademais, demostrou ser 100 % efectiva en ratos. O parasitólogo Vicente Larraga está desenvolvendo unha baseada en ADN recombinante. Esta vacina é tan estable que se pode manter a temperatura ambiente e é unha gran vantaxe á hora de administrarse en lugares onde non hai posibilidades de refrixeración ou ultraconxelación; pero tamén, ao ser unha vacina de ADN sintética, pode refacerse rapidamente en caso de ter que ser adaptada a variantes (cepas) do virus que sexan máis resistentes.

En que posición a nivel de investigación se atopa o noso país? En comparación co resto das nacións europeas, hai que valorala segundo o financiamento e investimento público e privado que, sabemos, é escasa e debería aumentarse. Segundo os recursos e o financiamento co que contamos agora mesmo e cos recortes que sufrimos, a nosa posición é boa, pero todos sabemos que podería ser superior.

Cal é o obxectivo destas tres vacinas españolas? Estamos convencidos de que podemos competir internacionalmente, xa que as nosas vacinas, como dixen, en certos aspectos son máis vantaxosas que as que xa se están comercializando. Por suposto, cubrir a vacinación nacional sería prioritario. Son vacinas obtidas a partir de financiamento público, pero a colaboración con empresas produtoras privadas é esencial para abordar o deseño e produción de vacinas e así non depender de multinacionais estranxeiras.

Investimento e investigación ten que ir acompañado de máis investimento empresarial? Así é, os ensaios clínicos requiren un investimento moi elevado, son custosos e son un requisito obrigatorio para a aprobación definitiva dunha vacina. A produción masiva tamén o é, polo que se fai necesario un grande investimento económico, xa sexa colaborativo ou con diferentes graos de participación. Actualmente as tres vacinas do CSIC xa están patentadas e dúas delas licenciadas (será Biofabri a empresa que as fabrique).

Por que en España o financiamento privado da ciencia non está tan instaurado coma noutros países? O investimento en ciencia non é inmediato. O beneficio é moi elevado, pero non rápido. Necesítase tempo e, aínda que é rendible e o investimento realizado devólvese de sobra, o financiamento privado en España non o considera así, aínda que tamén é xusto dicir que hai excepcións. No CSIC están traballando con estes tres prototipos, pero existen outras investigacións? Si, estanse desenvolvendo máis vacinas en España. No Hospital Clínic de Barcelona, na Fundación Miguel ServetNavarra Biomed; en varias universidades como a Ramón Llull e a Universidade de Santiago de Compostela, e tamén no Instituto Nacional de Investigación e Tecnoloxía Agraria e Alimentaria (INIA).