Cando a medicina se esquece das mulleres
No século pasado, a finais dos anos cincuenta e principios dos sesenta, tivo lugar o que probablemente foi o primeiro desastre farmacolóxico a grande escala da historia moderna, un acontecemento que condicionou gravemente a saúde das mulleres e cuxas consecuencias continúan ata os nosos días. Trátase do caso da talidomida, un medicamento que se comercializou en moitos países e que foi receitado a mulleres embarazadas para aliviar as náuseas e os vómitos, pero do que non había suficientes estudos sobre a súa seguridade. Como resultado, máis de 10.000 nenos e nenas de 46 países diferentes naceron con graves malformacións, problemas cardíacos, renais, auditivos… Aquela neglixencia tivo un grande impacto na forma na que se deseñaban os ensaios clínicos e, en particular, na exclusión de mulleres en idade fértil, especialmente aquelas que estaban a xestar.
Unha exclusión histórica
Antes daquel suceso, a presenza da muller nos ensaios clínicos tamén era mínima. Isto era debido á aplicación, por norma, da “medicina bikini” —un termo acuñado para criticar o enfoque que historicamente a medicina daba á saúde feminina, centrándose unicamente nos órganos reprodutivos e ignorando o sistema cardiovascular, neurolóxico, as enfermidades mentais ou musculoesqueléticas, entre outras patoloxías—. Pero a raíz do escándalo, aquela discreta razón empeorou aínda máis, porque organismos como a Administración de Alimentos e Medicamentos estadounidense (FDA, polas súas siglas en inglés) impuxeron novas directrices que excluían as mulleres en idade fértil dos ensaios clínicos.
Desde entón, as mulleres foron sistematicamente apartadas da investigación médica —incluso de estudos non relacionados co embarazo—; tamén doutras enfermidades e fármacos para tratalas, creando un baleiro de datos sobre eficacia e seguridade de medicamentos na metade da poboación. Este feito, que pretendía evitar casos como o da talidomida, habería comprometer a saúde feminina durante as próximas décadas.
Doses superiores e máis efectos adversos
As consecuencias da falta de representación feminina nos ensaios clínicos son claras. En moitos casos, as mulleres reciben doses máis elevadas das que realmente necesitan e isto deriva nun maior risco de experimentar reaccións adversas. Isto débese a que non se tiveron en conta diferenzas biolóxicas relevantes no ensaio, como a actividade de certas encimas no organismo feminino, por exemplo, no fígado ao metabolizar os fármacos, ou a forma na que os riles eliminan as substancias de refugallo (cunha capacidade de filtración xeralmente maior nos home).
Segundo o Consello Xeral de Colexios de Farmacéuticos, hai numerosos medicamentos de uso habitual nos que sería necesario axustar a dose. É o caso das —estatinas que en mulleres aumentan o risco de mialxias e diabetes—, ou os antibióticos, xa que algúns órganos femininos teñen máis dificultades para eliminalos. Tamén sucede coas benzodiacepinas, os antihistamínicos e os antipsicóticos, os betabloqueantes, o ferro, a aspirina ou certos tratamentos para a insuficiencia cardíaca, como a digoxina. As mulleres teñen un maior risco de somnolencia con antihistamínicos; metabolizan os beta-bloqueantes máis lentamente; absorben máis ferro que os homes; e necesitan doses máis baixas de fármacos utilizados para tratar a hipertensión arterial e outras enfermidades cardiovasculares como a insuficiencia cardíaca.
Cambios na regulación
Moitas enfermidades que afectan especialmente a mulleres —como certas cardiopatías ou o lupus, ou incluso as condicións hormonais propias das mulleres— quedaron moito menos estudadas, algo que aínda afecta a práctica médica de hoxe. A pesar de que a finais dos oitenta e principios dos noventa a FDA decidiu levantarlles o veto ás mulleres fértiles nos ensaios clínicos, aínda queda moitísimo por facer. 30 anos despois, as mulleres aínda non están representadas ao nivel que se debería. Algúns informes da FDA falan dun 43 % (incluíndo todas as fases dos ensaios), pero un estudo elaborado pola Universidade de St John’s en Nova York cifra a súa participación na primeira fase dos ensaios clínicos, nos que se comproba a seguridade, nun 21 %.
Alberto M. Borobia Pérez, especialista da Sociedade Española de Farmacoloxía Clínica (SEFC) e médico do Hospital Universitario La Paz de Madrid, atópase actualmente inmerso no Proxecto READI (Research in Europe and Diversity Inclusion), unha iniciativa europea que pretende cambiar a forma de realizar os ensaios clínicos. “Claramente, o panorama desde os noventa mudou e desde a Comisión Europea estase a traballar en que isto supoña un cambio de paradigma na forma na que se deseñan e desenvolven os ensaios clínicos. “Un exemplo diso é o Proxecto READI (1 e 2), no que traballamos para cambiar a maneira na que se realizan os ensaios —desde a fase de deseño ata o seu desenvolvemento—, con medidas que permitan mellorar a inclusión de poboacións infrarrepresentadas en Europa”, sinala Borobia.
Desde hai uns anos establecéronse protocolos de seguridade, que antes non existían. Avalíase desde a primeira fase do ensaio se o fármaco en cuestión pode usarse en embarazadas, o risco-beneficio de incluílas, marcouse un protocolo por se a muller participante —no transcurso do ensaio— queda embarazada, prevalece o valor científico do ensaio e non automaticamente a súa expulsión do ensaio…
As consecuencias do atraso
Non obstante, décadas sen a participación das mulleres nos ensaios clínicos tiveron consecuencias. “Existen factores que explican que lle pasa ao fármaco no corpo e viceversa que difiren entre sexo masculino e feminino, polo que unha baixa representación de mulleres no desenvolvemento dun medicamento pode implicar que a evidencia que se xerou non sexa aplicable a toda a poboación”, matiza o especialista. Este nesgo na ciencia tivo consecuencias á hora de diagnosticar e tratar enfermidades como o párkinson.
Un traballo recente levado a cabo por investigadores do University College de Londres (UCL), a Escola de Medicina de Harvard e o Hospital Xeral de Massachusetts analizou datos de máis de 10.000 persoas con párkinson e atopou diferenzas importantes na maneira que a enfermidade se presenta, evoluciona e responde terapeuticamente segundo o sexo do paciente. O informe destaca que os homes reciben antes o diagnóstico porque as mulleres tenden a presentar síntomas distintos, incluíndo unha maior prevalencia de depresión, ansiedade e trastornos do sono.
“Na consulta do especialista estas diferenzas non se comprenden completamente debido á escaseza de datos por sexo provenientes de grandes estudos clínicos. Ademais, as mulleres poden experimentar traxectorias distintas na progresión da enfermidade e na resposta a tratamentos como a estimulación cerebral profunda, as terapias sintomáticas aprobadas ou os tratamentos con dispositivos médicos”, sinalan as responsables deste traballo. En concreto co párkinson, os científicos formularon a hipótese de que hormonas como os estróxenos poderían ter efectos neuroprotectores, que inflúen no risco e na progresión da enfermidade, pero os mecanismos e a relevancia clínica destas influencias hormonais aínda non están suficientemente estudados por non contar coa suficiente representación de mulleres.
Na actualidade existen distintas barreiras que dificultan a participación nalgúns ensaios clínicos, que afectan a homes e mulleres, como a falta de tempo ou de recursos para desprazarse —especialmente desde zonas rurais— ou o limitado acceso á información sobre o estudo, entre outras. A isto súmanse certos mitos que xeran desconfianza.
- Que é un ensaio clínico? Trátase de estudos de investigación médica cuxo obxectivo é avaliar novas alternativas terapéuticas que mostraron resultados prometedores no laboratorio, co fin de comprobar a súa eficacia e seguridade.
- Por que é necesaria unha ampla participación? Para avanzar no coñecemento das enfermidades e no desenvolvemento dos tratamentos, é fundamental contar con información máis completa e analizar poboacións diversas, incluídas as minorías raciais e étnicas que adoitan estaren infrarrepresentadas.
- Como podemos saber se un ensaio é adecuado para nós? En ocasións é o propio médico que atende o paciente quen informa da existencia dun ensaio apropiado. Se sabemos dalgún que nos interesa, o máis recomendable é consultalo sempre co profesional sanitario.
- Son seguros? Os ensaios clínicos son avaliados por un Comité de Ética e polas Autoridades Sanitarias, que revisan a súa validez e garanten que se cumpra o protocolo, así como que o paciente reciba toda a información necesaria.
Por que as mulleres participan menos?
As enfermidades cardiovasculares son a principal causa de morte a nivel mundial, tanto en homes coma en mulleres. Non obstante, e a pesar de que un infarto é máis letal nelas (menos taxa de supervivencia), seguen estando subrepresentadas nas investigacións que definen a atención clínica. Por exemplo, unha análise de 2020 de datos de ClinicalTrials.gov, a plataforma en liña na que se publican todos os ensaios clínicos que se están a levar cabo en todo o mundo, descubriu que as mulleres representaban menos do 40 % das participantes nos estudos de enfermidades cardíacas e accidentes cerebrovasculares. Esta subrepresentación abarca múltiples áreas: as mulleres representan o 42 % dos participantes en ensaios sobre trastornos psiquiátricos, aínda que constitúen o 60 % dos pacientes, e o 41 % dos participantes en ensaios de cancro, aínda que representan o 51 % dos pacientes.
Pero tamén se desvelaba que, máis alá das preocupacións sobre a responsabilidade e os efectos secundarios, os conceptos culturais profundamente arraigados e os roles sociais danan aínda máis a atención médica das mulleres. Entre os achados, viuse que as mulleres novas participan máis que as maiores, a pesar de que as enfermidades cardiovasculares aumentan de forma importante despois da menopausa. Ademais, as diferenzas xeográficas tamén resultaron moi relevantes, o que apunta á influencia de factores socioculturais na participación das mulleres.
Derrubar barreiras
O especialista pon exemplos de paradoxos que teñen lugar nas fases de investigación de medicamentos desenvolvidos para a insuficiencia cardíaca: “A poboación que habitualmente se inclúe nestes ensaios é maioritariamente masculina, de entre 63 e 67 anos, pero o perfil de españois con insuficiencia cardíaca que normalmente toma estes fármacos son predominantemente mulleres con idades superiores aos 75 anos”. A realidade é que é complicado ter representación de persoas de todos os niveis socioeconómicos, de diferentes orixes, se viven en zonas rurais ou urbanas…
Outras veces, as mulleres non acceden aos ensaios por falta de información ou medo ás probas. Así o revela un estudo realizado conxuntamente pola Fundación Pasqual Maragall e a Women’s Brain Foundation e publicado na revista Alzheimer’s Research & Therapy. O estudo concluíu que é necesario adaptar novas estratexias de recrutamento, xa que un dos achados máis relevantes é que as mulleres solteiras con maior nivel educativo mostran unha menor disposición a se someteren a procedementos invasivos como a punción lumbar. Son resultados interesantes, porque poñen de manifesto a necesidade de integrar as necesidades específicas das mulleres na información que se ofrece sobre os ensaios clínicos, ademais de explorar alternativas menos invasivas, como os biomarcadores en sangue, que son moléculas —como proteínas, hormonas ou xenes— que se poden medir a través dunha análise de sangue para detectar enfermidades ou estudar como está funcionando un tratamento.
Que queda por facer?
“Aínda que unha das razóns clásicas para non incluír mulleres nos ensaios clínicos estaba dirixida á súa protección —para evitar que en caso de embarazo se puidese someter o feto a un tratamento con risco para o seu desenvolvemento—, na actualidade hai medidas suficientes como para poder incluír con seguridade mulleres en ensaios clínicos”, explica Borobia. E, pouco a pouco, desenvólvense novas estratexias que fomentan a inclusión das mulleres nos ensaios clínicos.
En xaneiro do 2025, e en relación co interese conxunto que existe por unha investigación máis inclusiva, a FDA emitiu unha guía dirixida á industria biomédica con tres puntos clave para poñer en marcha:
- Inclusión total das mulleres nos ensaios clínicos, con recomendacións específicas para participen mesmo en ensaios de fase 1 e ensaios iniciais de fase 2, que son nos que se determina a seguridade dun fármaco ou tratamento. En lugar de excluílas, para evitar o risco de embarazo durante o ensaio, a FDA pídelles aos investigadores que supervisen os embarazos para garantir a seguridade do estudo.
- Recoller datos relacionados co sexo e analizalos xunto con outras variables como a idade ou a raza. Isto significa que os investigadores deben incluír unha representación xusta de ambos os sexos para detectar diferenzas significativas na resposta aos medicamentos.
- Avaliar tres efectos dos fármacos durante o ensaio. Efectos sobre o ciclo menstrual, efectos das terapias hormonais exóxenas que consisten na administración de hormonas a partir dunha fonte externa e efectos do fármaco sobre os anticonceptivos orais.
En definitiva, a infrarrepresentación das mulleres nos ensaios clínicos non é só unha cuestión histórica, senón un problema que segue condicionando os diagnósticos, a eficacia dos tratamentos e a seguridade dos medicamentos. Avanzar cara a unha investigación máis inclusiva —que teña en conta o sexo, a idade e o contexto social— non só permite mellorar a atención ás mulleres, senón que é un paso imprescindible para construír unha medicina máis eficaz, máis segura e verdadeiramente personalizada para toda a poboación.
