Do laboratorio ao paciente: así se crea unha vacina
Fabricar o preparado que nos inxectan no noso centro de saúde en apenas uns segundos e que nos vai a protexer de graves enfermidades, algunhas delas mortais, é unha viaxe longa e complexa composta de varias etapas nas que participan moitos investigadores e cuxo proceso de produción, que require de equipos e procesos moi sofi sticados, pode tardar anos. Non é para menos. A saúde pública está en xogo.
Que é unha vacina?
É un produto formado por un microorganismo (atenuado ou morto) ou ben fragmentos deste, capaz de xerar inmunidade contra unha enfermidade, estimulando a produción de anticorpos. É dicir, que a vacina actúa como un “adestramento previo” do sistema inmunitario fronte a ese patóxeno; de maneira que cando máis adiante este axente apareza, o noso sistema inmune será capaz de recoñecelo como unha ameaza e poderá montar unha resposta coa rapidez sufi ciente para evitar ou controlar a infección.
Canto se tarda en fabricala
Dependerá da urxencia en desenvolver a vacina e do que xa se leve adiantado en investigación. Por exemplo, hai vacinas, como a da malaria, que leva 30 anos en desenvolvemento. Algunhas, como a que se produce cada ano contra a gripe, poden tardar seis meses. Outras, máis complexas, ata 36. Por todo iso, os científicos falan dunha media de 18 meses. Ese é precisamente o tempo que estimaron para obter a da COVID-19, na que se parte de cero, xa que apenas se fi xo algo de investigación despois da SARS, pero que se paralizou hai case 15 anos.
Primeira etapa: descubrimento, investigación e ensaios clínicos
Engloba o período de investigación, unha longa etapa previa ao visto e prace da vacina por parte das autoridades e que comprende a análise do microorganismo que causa a enfermidade, a avaliación do seu impacto na sociedade, a preparación do principio activo (antíxeno) e os ensaios clínicos.
Paso 1. Que impacto ten na sociedade e cal é a súa gravidade
É a primeira formulación entre os expertos: está xustifi cado o investimento? “A procura dunha vacina non é un tema sinxelo nin fácil de facer, entre outras cuestións débese a que as vacina se van utilizar nunha poboación sa e, polo tanto, a seguridade é fundamental. Se fose fácil teriamos moitas máis vacinas no mercado e, con todo, temos menos das que nos gustaría”, cóntanos Ángel Gil, catedrático de Medicina Preventiva e Saúde Pública da Universidade Rei Juan Carlos de Madrid. Por iso, este longo e custoso camiño de fabricación da vacina ten que estar ben xustifi cado, non só respecto do número de persoas que se poden ver afectadas pola enfermidade, tamén polo grave que resulta, aínda que non infecte á gran maioría. “Por exemplo, temos vacinas fronte ás meninxites bacterianas que, aínda que non son enfermidades moi frecuentes, con todo, a súa gravidade e letalidade (cunha taxa do 15-20 %) xustifi can a procura de vacinas fronte a elas. Agora atopámonos co caso do coronavirus, cuxa alta contaxiosidade e patoxenicidade [capacidade para producir unha enfermidade infecciosa], ademais dunha taxa de letalidade importante nos máis vulnerables, fi xeron que atopar unha vacina sexa un obxectivo importante”, detalla Ángel Gil.
Paso 2. Coñecer o microorganismo, crear o antíxeno e elixir o tipo de vacina. Unha vez que está clara a súa xustificación e se identifi cou o axente que nos causa a enfermidade, hai que crear o antíxeno, que é o principio activo da vacina e, polo tanto, o responsable principal de estimular a resposta inmune protectora fronte á enfermidade que queremos previr. Carolina Hurtado Marcos, responsable da Unidade Docente de Inmunoloxía da Universidade CEU San Pablo, explica que as vacinas se poden fabricar contra un virus, unha bacteria ou un parasito, pero é máis difícil creala contra estes últimos, porque son moi complexos. “O exemplo témolo na gran cantidade de vacinas que existen para virus e bacterias e as poucas que existen fronte a parasitos. Con todo, o proceso de desenvolver unha vacina fronte a un virus ou unha bacteria é moi parecido, ambas fabrícanse a partir dos propios axentes infecciosos que provocan a enfermidade, é dicir a partir dos mesmos axentes contra os que se vacinan”, conta Hurtado. Na fabricación pódense utilizar diferentes tipos de antíxenos, o que determinará o tipo de vacina:
- Vacinas vivas atenuadas. Desenvolvidas co microorganismo enteiro debilitado.
- Vacinas inactivadas. Desenvolvidas co microorganismo enteiro destruído.
- Vacinas de subunidades. Desenvolvidas só cunha parte do microorganismo.
Á hora de optar por unha ou outra, os investigadores teñen en conta a quen vai dirixida a vacina, de que xeito o sistema inmunitario responde ao xerme ou cal será o mellor enfoque ou tecnoloxía para creala. “As que se desenvolven co microorganismo vivo atenuado resultan moi efi caces (xa que son moi similares á infección natural para combater), pero córrese un certo risco coa seguridade”, explica Ángel Gil. Un exemplo constitúeo a vacina tripla vírica, na que os tres antíxenos que a compoñen son os virus vivos atenuados, que protexen moi ben e dan unha resposta inmune moi duradeira, pero non se pode aplicar en persoas inmunocomprometidas porque poderían inducir á aparición da enfermidade. “Por iso, a tendencia dos investigadores é buscar poder crear vacinas inactivadas, nas que o que se empregan son proteínas ou outras partes do microorganismo que son capaces de producir inmunidade, pero non a enfermidade”, Ángel Gil, que insiste en que os investigadores buscan seguridade por encima de todo; é dicir, inducir a produción de anticorpos, pero nunca a enfermidade.
Paso 3. Probas en animais
Unha vez que o antíxeno está listo, próbase en animais e obsérvase se verdadeiramente está dando unha resposta inmunolóxica adecuada. “Agora é o momento de determinar as posibles doses que serían necesarias para manter unha boa inmunidade, aínda que logo nos ensaios con humanos determinarase con máis precisión. O ideal é que cunha soa dose se obteña a protección desexada, pero en moitas ocasións hai que administrar as doses de recordo”, explica a doutora Carolina Hurtado.
Paso 4. Ensaios en humanos. Estamos na etapa previa á comercialización, unha fase moi laboriosa. A vacina tense que ensaiar en miles de persoas, buscando reaccións adversas e así garantir que non ten efectos secundarios e que toda a poboación vai quedar protexida. A duración de cada fase é aproximada, porque dependerá do que previamente se investigase sobre ela e da urxencia da situación (como, por exemplo, é o caso da COVID-19), pero divídese nas seguintes fases.
- Fase I. Dura aproximadamente 1 ano. Próbase entre 20- 100 voluntarios e determínase a seguridade e a adecuación das doses.
- Fase II. Dura de 1 a 2 anos e próbase entre 100-500 persoas para comprobar a efectividade e os efectos secundarios.
- Fase III. Dura entre 2 e 3 anos. Parecida á fase II, pero cunha mostra maior, entre 1.000-5.000 voluntarios. O obxectivo é confi rmar a efectividade da vacina ao ampliar a mostra e seguir observando e cuantifi cando posibles reaccións adversas a longo prazo.
Paso 5. A aprobación por parte das autoridades. Desde o momento que a axencia reguladora revisa o proxecto desenvolvido da vacina e lle dá o visto e prace para a súa comercialización, poden pasar de 6 a 12 meses. “Os organismos que dan a licenza son a Axencia Europea do Medicamento (EMEA), que revisa todas as solicitudes de licenza para os países da UE, e Administración de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) nos EUA. “Estas dúas axencias son as que marcan as directrices en todo o mundo, xa que moitos países esperan a que a FDA e EMEA lle concedan unha licenza a unha vacina antes de decidir se eles a conceden no seu país”, argumenta Carolina Hurtado. En España, a Axencia Española do Medicamento analiza cales son as vacinas necesarias no país e estrutura os calendarios e programas de vacinación.
Segunda etapa: subministro, fabricación e envío
Paso 1. Recepción da materia prima. Nos almacéns dos diferentes centros de produción entréganse diversas materias primas que, dependendo do antíxeno que vaia producirse, poden ser desde medios de cultivo para as bacterias e os virus ou nutrientes que garantan que o antíxeno se produce nas condicións óptimas. As materias primas chegan de diferentes lugares do mundo e sométense a uns controis de calidade (para garantir a súa pureza e esterilidade) previos á súa utilización na produción do antíxeno a granel.
Paso 2. Produción do antíxeno a granel. Nesta etapa, os virus ou bacterias cultívanse en viais (pequenos frascos de vidro ou plástico nos que se almacenan os medicamentos), tómanse mostras de todos os lotes e sométense a rigorosas análises que garanten que o compoñente activo da futura vacina cumpre cos estritos estándares de pureza, concentración e esterilidade. Unha vez que se comproba que a produción a pequena escala cumpre cos requisitos, pásase ao seu desenvolvemento a grande escala en biorreactores (dispositivos nos que se dan as condicións para que ocorran as reaccións químicas que dan como resultado vacinas). Ao fi nal desta fase, o lote que comezou a producirse tres semanas antes nun vial duns 2 mililitros, encherá por completo un biorreactor duns 600 litros. O procesamento fi nal do produto comprende técnicas que illan o antíxeno doutros compoñentes utilizados durante o cultivo. Ao final deste proceso, obtense unha solución estéril que contén o antíxeno a granel cunha pureza próxima ao 100 %. Todos os lotes deben conseguir un certificado de calidade que autoriza a súa liberación para poder continuar coa seguinte fase: a de formulación. Dependendo da complexidade do antíxeno, pode ser necesario un proceso de maduración e o mantemento da cadea de frío, pero a duración desta fase é específica de cada vacina. De forma xeral, supera os 100 días, dos que aproximadamente o 70 % deste tempo se lle dedica aos controis de calidade.
Paso 3. Formulación. Nesta fase, o principio activo desenvolvido durante a fase de produción mestúrase con outros compoñentes para mellorar a resposta inmune e asegurar a estabilidade do produto. As vacinas, ademais do antíxeno, poden conter distintos compoñentes:
- Líquido de suspensión. Pode ser unha solución salina ou auga destilada. Facilita a administración da vacina.
- Adxuvantes. Potencian, prolongan e amplían a resposta inmune. Fan posible a diminución da cantidade de antíxeno utilizado ou o número de inxeccións necesarias.
- Excipientes. Manteñen a estabilidade física, química e biolóxica. Utilízanse para alongar a caducidade da vacina, para estabilizar os seus compoñentes e para impedir a súa degradación. A lista de excipientes de cada vacina atópase na súa fi cha técnica ou prospecto.
Paso 4. Llenado.
Unha vez que se mesturaron os compoñentes da vacina, esta introdúcese no recipiente final, por exemplo, un vial ou unha xiringa. Durante a enchedura tómanse mostras de cada lote que se envían ao laboratorio de control de calidade para a súa análise. Ademais, realízase un control da esterilidade e calidade da enchedura e etiquetado dos envases mediante inspeccións mecánicas con cámaras de alto rendemento e métodos manuais.
Paso 5. Envasado. Cando as vacinas están envasadas transpórtanse ao almacén para a fase de acondicionamento, etiquetado e embalaxe. Este proceso está sometido a unha supervisión continua para comprobar que as vacinas se insiren nas caixas correctas e que, por exemplo, conteñen o prospecto. As caixas seladas sométense a unha inspección fi nal. Antes de enviar un novo lote, realízase sempre unha inspección para garantir que se retiraron todos os compoñentes de empaquetado do lote anterior.
Paso 6. Liberación do lote e distribución. “Debemos ter en conta que as vacinas son produtos biolóxicos que necesitan unha estabilidade, polo que a súa produción non é tan sinxela como a do comprimido dun analxésico, por exemplo, onde a estrutura química esta pechada. Nun produto biolóxico cada lote é diferente e temos que garantir que hai consistencia en todos eles. Aínda que non sexan estritamente iguais, temos que asegurarnos de que, con todo, se van comportar de igual forma; sobre todo en seguridade, efi cacia e inmunoxenicidade”, detállanos o catedrático Ángel Gil. Se se confi rma todo iso, a autoridade autoriza a súa liberación e a distribución. A vacina xa está lista.
Terceira etapa: avaliación e control tras o seu lanzamento
Nesta fase entrarían os ensaios opcionais que pode realizar o fabricante logo de lanzar a súa vacina ao mercado. Aínda que a seguridade dunha vacina está garantida unha vez que está na rúa, algúns laboratorios adóitano facer para detectar posibles novas e inusuais reaccións adversas do produto e, sobre todo, para vixiar se isto vai en aumento