Memòria immunitària: A les entranyes de les vacunes

La capacitat que tingui el nostre sistema immunitari per a recordar els patògens (virus, bacteris, fongs, paràsits) i toxines que una vegada ens van fer mal, i fer-los front quan vulguin intentar “atacar-nos”, és clau per a desenvolupar davant de la infecció una intensa simptomatologia o que tot es quedi en un quadre assimptomàtic. Parlem de la memòria immunològica i de les vacunes. Per què algunes necessiten més d’una dosi i per què diuen els experts que ens haurem de vacunar cada any?
1 Maig de 2021

Memòria immunitària: A les entranyes de les vacunes

El sistema immunitari és, sens dubte, el més complex de l’organisme. Parteix de la premissa que totes les seves cèl·lules, inclosos els microorganismes de les microbiotes que conviuen amb nosaltres, participen en la resposta de les defenses. Això fa que la resposta variï molt d’unes persones a unes altres en una situació determinada”. Amb aquestes paraules, Marcos López Hoyos, president de la Societat Espanyola d’Immunologia i cap del servei d’Immunologia de l’Hospital Universitari Marqués de Valdecilla (Cantàbria), ens posa en alerta de la complicació que té entendre el funcionament de la memòria immunitària i, encara molt més, pretendre ser taxatiu a l’hora de donar resposta a les infinites qüestions que demana la societat.

L’experiència viscuda amb la COVID-19 ens ha donat algunes pistes per a entendre que en immunologia no tot és blanc o negre, sinó que és ple de grisos: per què els nens no tenen a penes símptomes?, per què la gent gran presenta més gravetat?, per què també es moren joves?, estaré més protegit amb la vacuna o passant la COVID?, per què una vacuna m’ofereix un 95% de protecció i una altra un 66%? Els immunòlegs ens han ajudat a aclarir els mecanismes que ens aporta la memòria immunitària, que tots volem tenir ben desperta i alerta.

Què ens immunitza més?

La memòria immunitària la podem adquirir passant la infecció de manera natural, és a dir, patint la malaltia, o vacunant-nos. Però la diferència principal no consisteix tant en el tipus de memòria que es crea, sinó en el grau d’activació del sistema immunitari per a generar aquesta memòria, que en el cas de la vacuna sempre és molt més previsible. Segons explica Fernando Moraga-Llop, vicepresident de l’Associació Espanyola de Vacunologia, “la immunitat que produeix el virus salvatge (el microorganisme complet que ens provoca la infecció natural, el del xarampió, per exemple) pot aportar una immunitat més potent que la que produeix el virus del xarampió atenuat amb la vacuna triple vírica, però que quedi molt clar: és més imprevisible”.

Mai serà millor passar la malaltia que vacunar-se, ja que patir una infecció és assumir una sèrie de riscos. El cas més clar i recent de la imprevisibilitat que poden portar les infeccions generades pel patogen salvatge, el tenim amb la COVID-19. “Aproximadament en l’1% d’infectats per la COVID, el sistema immunitari respon de manera molt violenta, ocasionant manifestacions severes, fonamentalment en forma de pneumònia bilateral o tromboembolismes, amb un risc alt de provocar la mort del pacient. En canvi, la incidència de complicacions greus, no necessàriament mortals, amb la vacuna és molt inferior a un de cada milió d’individus vacunats”, reporta Marcos López Hoyos.

I què dura més, la immunitat que produeix una infecció natural o la de les vacunes? “En el cas de la COVID, la infecció provoca una defensa potent que, fins avui, s’ha demostrat que dura, almenys, vuit mesos. Però és molt probable que perduri anys. La vacunació encara no ha demostrat tanta durada, en part perquè no ha passat prou de temps per a valorar-ho. Però les dades de producció d’anticossos i de cèl·lules immunitàries que combaten específicament el SARS-CoV-2 indiquen que la resposta immunitària amb la vacuna també és potent i protectora”, analitza Jesús Merino Pérez, director del Departament de Biologia Molecular de la Universitat de Cantàbria.

Factors que hi influeixen

Patir molts símptomes no sempre està relacionat amb una immunitat més alta, ja que en el procés del desenvolupament de la malaltia intervenen diversos factors, des de l’estat de les defenses de la persona fins a la via d’infecció i la quantitat de virus que l’ha infectat. “Una infecció pot manifestar símptomes lleus o fins i tot passar desapercebuda i deixar una resposta immune duradora i efectiva (de vegades per tota la vida) i altres, que evolucionen com a quadres clínics greus, deixen una resposta immune de només mesos o com a molt, anys”, explica Sergiu Padure, professor d’Immunologia de la Universitat CEU San Pablo.

En certes infeccions fins i tot es pot donar el cas que, si el quadre clínic és molt greu, la resposta immunitària pot arribar a fer-se dèbil, i produir pocs anticossos. No obstant això, en el cas de la COVID-19, per norma general passa el contrari, ja que s’ha comprovat que els casos més greus es relacionen amb una producció més alta d’anticossos perduren en el temps. “No hem d’oblidar que hi ha una gran variabilitat de casos i també hem trobat amb persones que tenen un nivell d’anticossos alt i que van tenir una infecció assimptomàtica, i al contrari”, manifesta l’expert.

Els nens i els anticossos

Hi ha diferències entre la resposta immunitària de nens i adults, i això és perquè els nens estan més exposats a les primeres infeccions que pateix l’organisme davant d’un patogen determinat. Per això, quan generem la memòria de les defenses preval la immunitat innata, que és molt ràpida i intensa en aquesta edat (vegeu el gràfic de més amunt). Els adults, però, tendeixen a tenir una resposta basada en la immunitat adaptativa, formada pels anticossos desenvolupats gràcies a les exposicions prèvies a microorganismes que han tingut al llarg dels anys.

Un estudi elaborat a la Universitat de Columbia (Nova York) i publicat el 2020 a la revista Nature mostrava que els nens que havien passat la COVID-19 generaven menys anticossos que els adults. Segons Sergiu Padure, l’explicació rau en aquesta bona resposta innata en els nens, combinada amb el treball dels limfòcits T, que a aquestes edats estan gairebé intactes. “No es produiran gaire anticossos, però sí que permet una evolució de la infecció més controlada des de l’inici, fins i tot sense arribar a provocar la malaltia (deixant el nen com a portador) o només amb símptomes lleus. Els adults, al contrari, tenen menys limfòcits T, que són els que s’enfronten a patògens  a què l’organisme no s’havia enfrontat mai; per això, per combatre-la, produirien una quantitat més diversa d’anticossos”, detalla l’immunòleg.

Per tota la vida

Per què algunes malalties, com el xarampió, ens infecten una vegada i ja ens atorguen immunitat per tota la vida i unes altres, com la grip, ens obliguen a vacunar-nos cada any? Té a veure amb el tipus de microorganisme i la resposta que indueix, i també té a veure amb les mutacions. “El virus de la grip muta cada campanya i els canvis són tan importants que la resposta immunitària generada no respon davant la variant prèvia. A més, la resposta amb la vacuna no és tan potent i només dura de quatre a sis mesos”, explica López Hoyos.

El cas del xarampió i d’altres virus que indueixen immunitat permanent, com el de la varicel·la, és diferent. Aquests virus no muten. El virus del xarampió, per exemple, un cop que l’hem passat es queda amb nosaltres tota la vida. “La varicel·la també es pateix una vegada a la vida i el virus es troba latent en la persona, però hi ha una diferència: si tenim una caiguda en les defenses, el virus pot tornar a donar manifestacions, en forma d’herpes zòster”, afegeix Jesús Merino.

Així respon l’organisme davant d’una infecció

Infecció. Quan un patogen (un virus, un bacteri, un fong) o toxina entra al nostre organisme, el sistema immunitari actua a diferents nivells.

Resposta innata. La febre augmenta la producció d’interferons, un grup de proteïnes produïdes per les cèl·lules infectades que avisen les cèl·lules veïnes perquè paralitzin la producció de virus. A més, al sistema immunitari innat hi ha un conjunt de cèl·lules anomenades fagòcits que s’encarreguen de devorar les cèl·lules infectades, o les anomenades cèl·lules Natural Killer NK, que com el seu nom indica, són cèl·lules que, sense un aprenentatge previ, de manera innata identifiquen i maten les cèl·lules anormals, que provenen d’un virus o un tumor. I, de vegades, amb aquestes armes n’hi ha prou per a acabar amb el patogen.

Resposta adaptativa. Quan la immunitat innata no pot aturar la infecció, llavors ho ha de fer l’adquirida, una immunitat que és més específica i que s’ha construït després d’anys d’haver patit infeccions repetides, per això té memòria de totes. En aquesta participen els limfòcits T (o cèl·lules T), que destruiran les cèl·lules infectades d’una manera molt selectiva, i els limfòcits B (o cèl·lules B), que produiran els anticossos. Aquests anticossos, proteïnes que ha creat el sistema immunitari i que queden a la sang, seran capaços de reconèixer aquest patogen la pròxima vegada que entri al nostre organisme, neutralitzant-lo i protegint-lo.

Vacunar-se cada any

Encara és aviat per a confirmar-ho, però les evidències apunten que la COVID-19 es pot convertir en una malaltia endèmica: és a dir, que es quedarà amb nosaltres per sempre. Hi ha set coronavirus que infecten els humans i quatre, responsables amb altres patògens del refredat comú, són molt habituals i s’estima que una gran part de la població ja està immunitzada. Dels tres restants, el SARS i el MERS també van produir una pandèmia i epidèmia, respectivament, però les infeccions es van arribar a controlar fins que van desaparèixer.

Amb el SARS-CoV-2, el causant de la COVID, estem en plena fase pandèmica. “Encara no es pot confirmar, però el més probable és que es convertirà en un virus endèmic. Segurament es produiran brots, que és el que passa amb els altres quatre coronavirus endèmics, però estaran controlats perquè la majoria de la població estarà immunitzada”, indica el vicepresident l’Associació Espanyola de Vacunologia, Jesús Merino. “Per saber si hem de repetir anualment la vacunació haurem d’observar com muta el virus i quant de temps dura la memòria immunitària que generem amb la vacuna”, afegeix.

Un vacunat contagia?

L’ideal és que una vacuna aporti una immunitat esterilitzant davant de qualsevol malaltia: això vol dir que el sistema immunitari és capaç de repel·lir el virus abans que tingui lloc la infecció. Normalment les infeccions que es passen una vegada a la vida indueixen unes respostes immunes molt robustes i duradores de manera que, una vegada que hem passat la malaltia, ja no ens podem reinfectar. El xarampió o les galteres es poden incloure en aquest grup de malalties.

Els virus que infecten per mitjà de les membranes mucoses de la gola i del nas, com el SARS-CoV-2, no indueixen aquesta immunitat esterilitzant, sinó el que es coneix com una immunitat funcional, on les nostres defenses són capaces de reconèixer el virus i lluitar-hi en contra per no desenvolupar una simptomatologia greu, però no evita que tornem a patir la infecció. “Totes les vacunes que s’estan utilitzant ara mateix contra la COVID (Moderna, Pfizer, AstraZeneca i Janssen) s’administren amb una injecció subcutània i generen una protecció molt eficaç contra la infecció. Però no eviten que si una persona es torna a infectar pugui ser contagiosa per als individus del seu entorn”, matisa López Hoyos, president de la Societat Espanyola d’Immunologia.

Les vacunes que s’administren directament en les superfícies mucoses (mitjançant esprai nasal o via oral) sí que podrien ser capaces de neutralitzar ràpidament el virus i limitar en gran manera la capacitat de contagi. Per la rapidesa i la urgència de la pandèmia, les primeres vacunes que han arribat al mercat han estat les injectables, però hi ha diverses vacunes orals i amb esprai que ja estan en les últimes fases d’assajos clínics i que podrien estar l’any que ve al mercat, entre les quals una d’espanyola.

Ens podem relaxar amb una sola dosi?

En la gran majoria de les vacunes, necessitem sempre una dosi de reforç, però això es decideix durant la fase d’assajos clínics. Depèn de l’antigen. En el cas de la COVID, la inoculació d’una primera dosi de vacuna ja serà capaç d’incrementar la defensa immunitària de la persona vacunada. “I sempre serà millor tenir una dosi administrada de la vacuna que no tenir-ne cap. El que esperem aconseguir amb la segona dosi és que la capacitat protectora de la vacuna sigui més alta (pròxima al 100%) i que la durada de la protecció sigui molt més prolongada”, explica el professor de la Universitat de Cantàbria, Jesús Merino.

Tot i que encara no hi ha resultats sobre aquest tema, s’està considerant que les persones que hagin passat la infecció de la COVID (simptomàtica o assimptomàtica) en tinguin prou amb una sola dosi de la vacuna. “Es decideixi el que es decideixi, en tot cas, la segona dosi és important per a aconseguir una memòria immunitària més efectiva i duradora”, assegura Merino.

Protegits després de la primera punxada?

Quan no hem tingut mai contacte amb un determinat patogen, els nivells de limfòcits T i B (les cèl·lules de la immunitat adaptativa) específics per a aquest patogen són molt baixos. Però quan es pateix la infecció de manera natural per primera vegada, o s’administra la primera dosi de la vacuna corresponent, aquestes cèl·lules comencen a activar-se i a multiplicar-se, i es desenvolupa la memòria immunitària. “Però el procés és gradual i relativament lent, arriba a durar més d’una setmana. Durant aquest temps la resposta immunitària continua sent molt baixa, però a mesura que passa el temps i, sobretot, si tenim una segona dosi, la protecció va creixent exponencialment”, explica López Hoyos.

Qüestió d’eficàcia

Si llegim les últimes xifres d’eficàcia de la vacuna russa Sputnik-V en The Lancet, que arriba al 92% o les més recents anunciades per Pfizer i Moderna, que superen el 90%, es fa inevitable pensar que totes les que estiguin per sota d’aquest percentatge no seran tan efectives, però no és veritat. Els percentatges depenen del tipus de població que hagi participat en l’estudi i de la pauta que s’hagi seguit en l’assaig clínic. Encara que aquesta mostra sigui molt alta, mai es podrà comprovar amb la de milions de persones, per tant si volem obtenir una informació més precisa haurem d’esperar que s’estengui la vacunació. Totes les vacunes que hi ha la mercat contra la COVID presenten una efectivitat molt alta.

Com són les vacunes aprovades a Europa

Moderna

Tecnologia. ARN Missatger. Conté una molècula denominada ARN missatger (ARNm) que incorpora instruccions d’ADN perquè les cèl·lules de l’organisme puguin produir la proteïna espicular (proteïna Spike) que es troba sobre la superfície del virus SARS-CoV-2 i és la que utilitza el coronavirus per a infectar les cèl·lules humanes. Aquestes instruccions van encapsulades en una mena de nanobombolles de greix que són molt fràgils, per això aquestes vacunes necessiten mantenir-se a baixes temperatures. Quan s’administren, algunes cèl·lules llegiran les instruccions de l’ARN missatger i produiran temporalment aquesta proteïna. El sistema immunitari reconeix aquesta proteïna com a estranya, produeix anticossos i activa les cèl·lules T per a atacar-la. Efectivitat. Entre un 90% i un 95%, segons les dades de la fase 3 dels. Dosi. Dues, als 28 dies

Pfizer

Tecnologia. ARN Missatger. Efectivitat. 95 %. Dosi. Dues, als 21 dies.

AstraZeneca

Tecnologia. Vector viral o adenovirus. Utilitzen un tipus de virus (adenovirus), modificat genèticament perquè no es pugui replicar en l’organisme humà i així no es puguin desenvolupar malalties. En aquest cas, fan servir un virus de catarro de ximpanzé que funciona com un portador del codi genètic d’un antigen present en la COVID-19 (la proteïna Spike). Quan s’introdueix en l’organisme, el cos el veu com una amenaça, el considera una infecció, i comença a defensar-se. Així s’inicia la resposta immunitària. Efectivitat. 70-90% (vist en última fase amb humans i validat per The Lancet). Dosi. Dues, entre 4 i 12 setmanes.

Janssen

Tecnologia. Vector viral o adenovirus. En aquest cas, utilitzen una versió moderna de l’adenovirus que pot causar el refredat comú. Efectivitat. 66% (85,6% contra els casos greus). Dosi. Una dosi.

La carrera de les vacunes espanyoles

“Cadascuna de les tres vacunes amb què treballa el CSIC presenta avantatges importants respecte de les que ja es comercialitzen”

MERCEDES JIMÉNEZ SARMIENTO, científica del CSIC. Investigadora del Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas.

L’esforç de la comunitat científica espanyola en la carrera global per la vacuna contra la COVID-19 està tenint resultats molt prometedors. En l’actualitat, el CSIC treballa amb tres prototips i, si tot continua com es preveu, estaran al mercat a finals d’any. Mercedes Jiménez Sarmiento, bioquímica de sistemes de la divisió bacteriana i investigadora del Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas, explica els motius pels quals hem d’estar molt esperançats amb l’arribada d’aquestes vacunes. “Ofereixen més avantatges que les que s’estan utilitzant actualment: més protecció i més facilitat d’administració”.

En quina fase es troben els tres prototips de vacuna contra la COVID-19 del CSIC? Actualment les tres vacunes s’estan assajant clínicament amb humans en fase I/II. Han completat amb èxit els assajos preclínics, i han demostrat molta eficàcia en models animals.

Quan estaran disponibles? Abans d’arribar al mercat han de completar amb èxit la fase III, que implica demostrar eficàcia i seguretat en un nombre elevat de voluntaris. S’espera arribar a aquesta fase i començar la producció a gran escala a finals d’aquest any, per tant el 2022 esperem disposar al mercat d’una o més vacunes espanyoles.

En què es diferencien aquestes vacunes de les que ja s’utilitzen a Europa? Són diferents i el seu desenvolupament també ha estat més lent per aquest motiu. A més, cadascuna ofereix avantatges sobre les que s’administren en l’actualitat. La vacuna desenvolupada per l’equip de Luis Enjuanes i Isabel Sola es basa en un virus sintètic molt semblant al de la COVID-19, en el qual s’han eliminat els gens de virulència. S’administraria per via nasal, així es desenvolupa una resposta immune molt localitzada. La vacuna desenvolupada per l’equip de Mariano Esteban està basada en el virus Vaccinia (el que es va fer servir per erradicar la verola) molt atenuat, que porta incorporat ADN de la proteïna S del coronavirus. L’avantatge que té és que aquesta vacuna tindrà més facilitat per a accedir a les cèl·lules que les vacunes d’ARN (Moderna, Pfizer), i és molt estable. A més, ha demostrat que és 100% efectiva en ratolins. El parasitòleg Vicente Larraga està desenvolupant-ne una basada en ADN recombinant. Aquesta vacuna és tan estable que es pot mantenir a temperatura ambient i és un gran avantatge quan s’ha d’administrar en llocs on no hi ha possibilitats de refrigeració o ultracongelació; però també, com que és una vacuna d’ADN sintètica, es pot refer ràpidament si s’ha d’adaptar a variants (ceps) del virus que siguin més resistents.

En quina posició a nivell d’investigació es troba el nostre país? En comparació amb la resta de les nacions europees, s’ha de valorar segons el finançament i la inversió pública i privada, que sabem que és escassa i que s’hauria d’augmentar. Segons els recursos i el finançament de què disposem ara mateix i de les retallades que hem patit, la nostra posició és bona, però tots sabem que podria ser superior.

Quin és l’objectiu d’aquestes tres vacunes espanyoles? Estem convençuts que podem competir internacionalment, ja que les nostres vacunes, com he dit, en certs aspectes tenen més avantatges que les que ja s’estan comercialitzant. Per descomptat, cobrir la vacunació nacional seria prioritari. Són vacunes obtingudes a partir de finançament públic, però la col·laboració amb empreses productores privades és essencial per a abordar el disseny i la producció de vacunes i així no s’ha de dependre de multinacionals estrangeres.

Inversió en investigació ha d’anar acompanyada de més inversió empresarial? Així és, els assajos clínics requereixen una inversió molt elevada, són costosos i són un requisit obligatori per a l’aprovació definitiva d’una vacuna. La producció massiva també ho és, per això cal una gran inversió econòmica, tant si és col·laborativa o com si té diferents graus de participació. Actualment les tres vacunes del CSIC ja estan patentades i dues llicenciades (serà Biofabri l’empresa que les fabricarà).

Per què a Espanya el finançament privat de la ciència no està tan instaurat com ho està en altres països? La inversió en ciència no és immediata. El benefici és molt elevat, però no ràpid. Es necessita temps i, encara que és rendible i la inversió feta es retorna sobradament, el finançament privat a Espanya no ho considera així, encara que també és just dir que hi ha excepcions.

En el CSIC treballen amb aquests tres prototips, però hi ha altres investigacions? Sí, s’estan desenvolupant més vacunes a Espanya. A l’Hospital Clínic de Barcelona, a la Fundació Miguel Servet-Navarra Biomed; en algunes universitats com la Ramon Llull i la Universitat de Santiago de Compostel·la, i també a l’Institut Nacional d’Investigació i Tecnologia Agrària i Alimentària (INIA).